中醫(yī)藥調(diào)控代謝治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展＊

賴奕奕，方堅(jiān)松，方淑環(huán)

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心 廣州 510405）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是最常見(jiàn)的進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，已成為繼心臟病、腫瘤、腦血管病后嚴(yán)重威脅老年人健康的重大疾病，目前尚無(wú)有效的防治方法[1]。盡管，2019 年獲批的GV971 燃起對(duì)AD 治療的希望，但專家對(duì)該藥的前景仍持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度。此外，針對(duì)β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的Aducanumab 抗體被宣告III期臨床試驗(yàn)失敗，雖然隨后數(shù)據(jù)分析顯示高劑量可能對(duì)AD病人的認(rèn)知惡化有改善作用，但前景也不容樂(lè)觀。AD主要病理特征為胞外Aβ 斑塊和神經(jīng)元胞內(nèi)tau 蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangle, NFT），伴隨線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失等[2-5]。研究發(fā)現(xiàn)AD 患者學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)大腦區(qū)域的萎縮，與細(xì)胞能量代謝的大量減少有關(guān)[6]。腦能量代謝障礙是AD、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）、脊髓側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等多種神經(jīng)退行性變的啟動(dòng)因素和核心環(huán)節(jié)，且可能早于主要病理特征和臨床癥狀[7]。

1 AD的代謝特征

腦是人體最活躍的能量代謝區(qū)域，占體重2%-3%的大腦卻消耗機(jī)體20%的氧量，25%的葡萄糖和25%膽固醇[8]。糖、脂及蛋白質(zhì)是人體的主要能量物質(zhì)，三者通過(guò)共同的中間代謝物乙酰輔酶A、三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid，TCA）和生物氧化彼此聯(lián)系、相互轉(zhuǎn)變。葡萄糖通過(guò)糖酵解（Glycolysis）途徑生成丙酮酸，隨后在胞質(zhì)中經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生乳酸和ATP。丙酮酸在線粒體轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A（Acetyl-CoA），通過(guò)TCA 和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）產(chǎn)生ATP 和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），細(xì)胞功能所需90%的能量由線粒體貢獻(xiàn)[9]。然而，線粒體功能受損是AD 的一個(gè)基本現(xiàn)象，存在于散發(fā)型和家族型的人類樣本，以及轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的腦組織中[10]。

最近由哈佛醫(yī)學(xué)院領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)能量產(chǎn)生中斷和遲發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）的發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，LOAD 病人細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體代謝受損，能量產(chǎn)生中重要的分子減少，包括NAD+[11]。補(bǔ)充NAD+前體可以逆轉(zhuǎn)模型小鼠衰老和改善學(xué)習(xí)記憶[12]?；?1項(xiàng)隊(duì)列循環(huán)代謝產(chǎn)物與認(rèn)知能力和癡呆的研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白（HDL）、二十二碳六烯酸（DHA）、鳥(niǎo)氨酸（Orithine，Orn）、谷氨酰胺（Glutamine，Gln）和乙酰糖蛋白（Glycoprotein acetyls）的變化和認(rèn)知相關(guān)，涵蓋了糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝[13]。

1.1 AD與糖代謝

葡萄糖是腦的主要能量來(lái)源，糖代謝包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和細(xì)胞內(nèi)分解代謝。葡萄糖由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)皮細(xì)胞，再到星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步由GLUTs 轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元[14]。掃描術(shù)（FDG-PET）對(duì)AD 的前驅(qū)期輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）患者進(jìn)行腦部檢測(cè)發(fā)現(xiàn)葡萄糖利用率的減少[7]。對(duì)525 名AD 患者大腦研究顯示，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（GLUT3）水平下降[15]。GLUT1 和GLUT3 缺乏可能導(dǎo)致腦葡萄糖吸收/代謝受損，并通過(guò)降低對(duì)O-GlcN 酰化和tau高度磷酸化的調(diào)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)退化[16]。

糖分解代謝Glycolysis 和TCA 為OXPHOS 提供還原當(dāng)量，最終通過(guò)線粒體中的氧化呼吸鏈產(chǎn)生ATP；而戊糖磷酸途徑主要在對(duì)抗氧化應(yīng)激和合成大腦的遺傳底物中起重要作用[17]。AD 患者體內(nèi)的線粒體數(shù)量減少、功能受損且OXPHOS 基因下調(diào)，神經(jīng)元處于低代謝狀態(tài)，Aβ 水平與線粒體OXPHOS 基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。OXPHOS 關(guān)鍵酶丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC）和酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體（KGDHC）的改變，導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙，是腦能量降低的重要原因[18-19]。

大部分AD 患者出現(xiàn)胰島素抵抗，反之亦然，認(rèn)知缺陷已成為2型糖尿病患者的一大挑戰(zhàn)，AD 甚至被稱為“3 型糖尿病”或“腦胰島素抵抗”[20]。大腦中受損的胰島素信號(hào)可以影響認(rèn)知障礙和神經(jīng)退化，特別是MCI 和AD[21]。胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）信號(hào)通路缺陷主要通過(guò)葡萄糖代謝中產(chǎn)生有害的級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與磷脂酰肌苷3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，導(dǎo)致大腦葡萄糖代謝低下，隨后減少線粒體ATP 產(chǎn)生[22-23]。綜上，AD 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、分解代謝、胰島素敏感性等異常密切相關(guān)。

1.2 AD與脂代謝

脂質(zhì)在大腦中含量豐富，僅次于脂肪組織，包括三?；视停═G）、脂肪酸、磷脂、甾醇脂和鞘脂類，尤其是甘油磷脂、鞘脂和膽固醇（TC）[24]。膽固醇在細(xì)胞生長(zhǎng)、生存能力和突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用[25]，游離膽固醇和膽固醇酯水平的降低會(huì)導(dǎo)致Aβ 的增加[26]。Launer 等人發(fā)現(xiàn)AD 晚期高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）水平與新皮質(zhì)神經(jīng)斑塊數(shù)量呈正比[27]。較高水平的磷脂酰膽堿、鞘磷脂和溶血磷脂酰膽堿，以及較低含量的DHA 和HDL 亞組分和類固醇，與認(rèn)知能力下降和癡呆癥的發(fā)病率或進(jìn)展有關(guān)[28]。增加攝入DHA 可減少AD小鼠模型的Aβ沉積[29]。

載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）等位基因是AD 的主要遺傳危險(xiǎn)因素。載脂蛋白E（ApoE）負(fù)責(zé)運(yùn)輸、傳送和清除膽固醇以及磷脂，并與Aβ 競(jìng)爭(zhēng)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）受體，從而影響Aβ的清除[30-31]。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，研究表明瘦素可以降低神經(jīng)元中的Aβ水平,還可以通過(guò)5’- 腺 苷 一 磷 酸 激 活 蛋 白 激 酶（5’-adenosine monophosphate-activated protein Kinase，AMPK）和糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）途徑調(diào)節(jié)TAU 的磷酸化[32-33]。脂聯(lián)素是另一種激素，脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）受到抑制時(shí)可以導(dǎo)致神經(jīng)退化和代謝功能障礙，另AdipoR1敲除組顯示出高表達(dá)的AD相關(guān)病理[34]。

1.3 AD與氨基酸代謝

大腦中供能最主要的氨基酸是谷氨酸和谷氨酰胺，它們形成谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)：谷氨酸由神經(jīng)元釋放到突觸間隙，被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收，其中一部分被分解代謝產(chǎn)生能量，但大部分被轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。谷氨酰胺從星形膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元被轉(zhuǎn)化為谷氨酸[35]。谷氨酸被谷氨酸脫氫酶分解為α-酮戊二酸，大腦中氨進(jìn)一步釋放。當(dāng)能量水平高時(shí)，谷氨酸脫氫酶調(diào)節(jié)并保持神經(jīng)傳遞所需的谷氨酸水平，防止氨的毒性積累。谷氨酸也可以代謝為α-酮戊二酸，促進(jìn)檸檬酸循環(huán)代謝，而不通過(guò)丙氨酸、天冬氨酸和支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶的作用釋放游離氨[36]。

研究發(fā)現(xiàn)，較低水平的三種支鏈氨基酸（BCAAs）、肌酸酐和?；撬?，以及較高含量的谷氨酸、谷氨酰胺和鄰氨基苯甲酸，與認(rèn)知能力下降和癡呆癥的發(fā)病率或進(jìn)展有關(guān)[28,37]。Clara Ibá?ez 等人對(duì)MCI、AD 患者或健康老年的腦脊液代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，二甲基精氨酸、精氨酸、纈氨酸、脯氨酸、絲氨酸、組氨酸、膽堿、肌酸、肉堿和亞芳基甘氨酸被確定為可能的疾病進(jìn)展生物標(biāo)志物[38]。另在MCI和AD受試者中，蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和嘌呤代謝途徑都發(fā)生了變化，MCI 蛋氨酸水平增加，而色氨酸水平則下降[39]。BCAAs 代謝異常伴隨AD 的發(fā)展,人們推測(cè)了尿素循環(huán)在AD 發(fā)展中的潛在作用，并且利用干預(yù)尿素循環(huán)和/或BCAAs代謝的臨床前研究顯示了其臨床潛力[37]。

2 中醫(yī)藥調(diào)控AD代謝

2.1 AD與中醫(yī)

AD 在中醫(yī)學(xué)屬于“老年呆證”“文癡”“癲”等范疇。本病病位在腦，與心、腎、肝、脾關(guān)系密切。癡呆病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為腎精虧損和氣血不足，標(biāo)實(shí)為痰濁阻竅和氣滯血瘀?！秲?nèi)經(jīng)》建立了以五臟為核心的藏象系統(tǒng)，腎為核心臟器之一[40]。腎藏精主骨生髓，自魏晉時(shí)期起，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腎－精－髓－骨－血－腦存在密切關(guān)系?！夺t(yī)方集解》亦曰：“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則腎氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”[41]。臨床上，AD 患者出現(xiàn)記憶力減退，認(rèn)知功能障礙的同時(shí)，多伴有腎虛證候，如腰膝酸軟、畏寒肢冷、發(fā)脫齒墜、疲憊乏力、頭暈耳嗚、小便失禁或淋瀝不盡等[42]。

古代醫(yī)家多選用補(bǔ)腎藥物治療癡呆，比如《神農(nóng)本草經(jīng)》所記載的益智藥物中，補(bǔ)腎藥物居首位。何慧等歸納分析AD 中醫(yī)治則治法規(guī)律特征，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益髓法頻數(shù)最高，占22.68%[43]?！澳I衰，形體皆極”，衰老過(guò)程中能量代謝障礙導(dǎo)致正氣虧虛。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，脾為后天之本，老年腎衰重在調(diào)補(bǔ)脾腎。腎為水臟，藏精，內(nèi)寓元陰、元陽(yáng)；腎的氣化蒸騰，溫煦轉(zhuǎn)化，對(duì)肺、脾、腎、三焦、膀胱、小腸等參與水液代謝起到主導(dǎo)作用[44]。中醫(yī)認(rèn)為“氣”是供能的源動(dòng)力，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為能量是物質(zhì)在線粒體內(nèi)氧化實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)線粒體功能異常時(shí)，代謝過(guò)程發(fā)生變化[45-46]。AD 作為一種年齡相關(guān)的代謝性疾病，現(xiàn)就近年來(lái)中醫(yī)藥從代謝調(diào)控對(duì)AD 論治的一些現(xiàn)代研究總結(jié)如表1、表2、表3。

表1 中醫(yī)藥調(diào)控AD糖代謝

表3 中醫(yī)藥調(diào)控AD脂質(zhì)代謝

2.2 中醫(yī)藥調(diào)控AD代謝

糖代謝異常在AD 前驅(qū)期MCI 中就被發(fā)現(xiàn)。補(bǔ)腎陽(yáng)和化痰草藥提取物的混合物（GAPT）和半夏瀉心湯（BXD）提高GLUT1和GLUT3的表達(dá)，促進(jìn)糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)[47,53]。GAPT、姜黃素、荔枝核、BXD 和阿魏酸等通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路來(lái)改善小鼠的認(rèn)知障礙[47-51-54]。胰島素與受體結(jié)合導(dǎo)致底物磷酸化，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）/GSK-3β 導(dǎo)致AD 中Aβ 沉積、tau 磷酸化和線粒體功能障礙。矢車菊素3-O-β-吡喃葡萄糖苷（Cy3G）通過(guò)上調(diào)蛋白過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 蛋白（PPARγ）改善Aβ 引起的損傷[55]。PPARγ 調(diào)節(jié)許多與Aβ 代謝和毒性相關(guān)重要基因的表達(dá)，同時(shí)是能量穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝的關(guān)鍵介質(zhì)。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)、分解代謝、胰島素抵抗來(lái)改善AD的認(rèn)知。

氨基酸代謝中，色氨酸（Tryptophan, Trp）轉(zhuǎn)化為5-羥色胺（5-HT），5-HT能增強(qiáng)記憶，并保護(hù)神經(jīng)元免受“興奮性神經(jīng)毒素”的損害。甘氨酸（Glycine, Gly）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ,GABA）具有突觸后抑制和神經(jīng)保護(hù)作用；天冬氨酸（aspartic acid，Asp）具有神經(jīng)毒性，可導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。木脂素和人參總皂甙提高GABA、Gly和5-HT的水平，同時(shí)降低Asp 的含量[56,58]。人參總皂甙可以增加乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）水平以及降低谷氨酸（glutamic acid，Glu）水平。甜菜堿作為甲基供體將半胱氨酸（cysteine，Hcy）甲基化為甲硫氨酸，從而降低Hcy 的水平，防止tau 過(guò)度磷酸化和Aβ 沉積[60]。人參皂苷Rg1激活蛋白激酶促進(jìn)Glu 的釋放[57]。黃芪、夏枯草、葛根等組成的中藥復(fù)方可降低α-氨基丁酸（αaminobutyric acid，AABA）[61]。各種中藥主要通過(guò)改善AD 中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙或調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白酶來(lái)調(diào)節(jié)氨基酸代謝從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。

脂質(zhì)代謝與神經(jīng)保護(hù)、抗炎、抗Aβ 和tau 磷酸化有關(guān)。木脂素上調(diào)DHA、乳酸的含量，下調(diào)硬脂酸、棕櫚酸和亞油酸的含量，改善大腦能量供應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)tau 磷酸化，減少Aβ 沉積[56]。RCE 調(diào)節(jié)AD 大鼠的亞油酸、α-亞麻酸、鞘脂和醚脂的代謝治療老年癡呆[62]。補(bǔ)腎天髓方、開(kāi)心散也能調(diào)節(jié)亞油酸代謝和鞘脂代謝[63-64]。開(kāi)心散還可以調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝改善炎癥[64]。ApoE4與AD 發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，補(bǔ)腎天髓方調(diào)節(jié)磷脂代謝從而調(diào)節(jié)ApoE4[63]。人參皂苷Rh2 則通過(guò)降低膽固醇水平減少Aβ[65]。中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)不飽和脂肪酸的代謝、鞘脂、磷脂和膽固醇代謝來(lái)發(fā)揮治療AD的作用。

綜上，中藥可以通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝來(lái)改善認(rèn)知障礙。

3 總結(jié)與展望

老年癡呆是一個(gè)“漸進(jìn)的、三維的、由腦能量代謝障礙啟動(dòng)的、由功能性改變緩慢演變?yōu)槠髻|(zhì)性改變的、存在物質(zhì)流、能量流和信息流障礙并相互影響的慢性神經(jīng)退行性疾病[66]?；谌巳悍治?，AD 的高風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)疾病有代謝性疾病，如2型糖尿病、血脂代謝異常等。同時(shí)糖、脂質(zhì)、氨基酸等的代謝異常在AD 患者中普遍存在，引發(fā)能量代謝障礙和神經(jīng)遞質(zhì)的異常。中醫(yī)藥通過(guò)補(bǔ)腎、健脾、活血等方法有效防治AD,干預(yù)機(jī)體能量代謝障礙已成為AD 防治的潛在靶標(biāo)。在未來(lái)，我們可以結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步深入探究中醫(yī)藥和AD 機(jī)體代謝的內(nèi)在聯(lián)系，為臨床深入探索中藥治療AD提供思路和依據(jù)。