孕早期多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病的價(jià)值分析

楊 雋，蔡貞玉，盛 威

(航空總醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100012)

妊娠高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，發(fā)病率約5%～12%[1]，常在孕20周后出現(xiàn)，病情發(fā)展隱匿迅速。妊娠期高血壓可直接發(fā)展為重度子癇前期、HELLP綜合征、子癇、腦血管意外甚至死亡，如能在孕早期發(fā)現(xiàn)較敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，建立有效的預(yù)測(cè)模型，從而針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行全孕期管理和及時(shí)干預(yù)，則可減緩病情進(jìn)展，改善妊娠結(jié)局。本研究旨在探討孕11～13+6周孕婦年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、以及血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PlGF)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)等多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HDP的預(yù)測(cè)價(jià)值，為HDP的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至 2020年10月在航空總醫(yī)院產(chǎn)科系統(tǒng)產(chǎn)檢分娩的1 093例單胎妊娠孕婦為研究對(duì)象，于孕11～13+6周進(jìn)行血清PAPP-A、PlGF檢測(cè)及MAP測(cè)量，并于采血當(dāng)日測(cè)量其身高及體重，計(jì)算BMI。將研究對(duì)象中診斷為HDP的孕婦作為HDP組，同期產(chǎn)檢且未診斷為HDP的孕婦為非HDP組。HDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有孕婦均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

本研究的觀察指標(biāo)如下：①孕婦妊娠相關(guān)指標(biāo)：采血當(dāng)日孕婦的年齡、BMI和孕周；②采血當(dāng)日孕婦的MAP；③孕婦孕早期血清的PlGF及PAPP-A水平。

1.3 檢測(cè)方法

PAPP-A、PlGF的檢測(cè)：孕婦空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5mL，離心后抽取上層血清，使用PerkinElmer Auto DELFIA全自動(dòng)高通量板式時(shí)間分辨免疫熒光儀檢測(cè)，配合使用PerkinElmer芬蘭Wallac公司生產(chǎn)的PlGF和PAPP-A的時(shí)間分辨免疫熒光試劑盒和質(zhì)控品。檢測(cè)是基于直接三明治技術(shù)的固相雙位點(diǎn)熒光免疫分析法，其中兩種抗體分別對(duì)應(yīng)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子分子上的兩個(gè)抗原決定簇，測(cè)定熒光強(qiáng)度比例。檢測(cè)過(guò)程中所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

MAP的測(cè)定：受測(cè)者在安靜環(huán)境中靜坐5分鐘后，采用驗(yàn)證合格并定期校準(zhǔn)的電子血壓計(jì)測(cè)雙臂同時(shí)血壓(坐位，上臂位置與心臟水平同高)，兩側(cè)收縮壓相差在10mmHg以內(nèi)，舒張壓相差在6mmHg以內(nèi)，計(jì)算MAP(MAP=1/3收縮壓+2/3舒張壓)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基本資料及各臨床指標(biāo)的比較

研究對(duì)象中診斷為HDP者共152例，其中妊娠期高血壓76例，子癇前期30例，重度子癇前期46例；未診斷為HDP者941例。HDP孕婦的年齡、BMI和MAP水平均高于非HDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別是4.121、5.993，8.584，P<0.05)。HDP組孕婦的PlGF和PAPP-A水平均低于非HDP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別是-3.640、-2.125，P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦基本資料及各臨床指標(biāo)的比較

2.2 不同病情程度HDP孕婦臨床指標(biāo)的比較

對(duì)三組不同病情程度HDP孕婦的臨床指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示三組PlGF、PAPP-A水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別是4.688、4.231，P<0.05)，進(jìn)一步行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓孕婦的PlGF、PAPP-A指標(biāo)高于重度子癇前期孕婦，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表2。

表2 不同病情程度HDP孕婦臨床指標(biāo)的比較

2.3 孕婦年齡、BMI及各臨床指標(biāo)對(duì)HDP的預(yù)測(cè)價(jià)值

根據(jù)孕婦年齡、BMI及臨床指標(biāo)PAPP-A、PlGF、MAP繪制單項(xiàng)及多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)HDP的ROC曲線，結(jié)果顯示：多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)孕婦HDP的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(AUC=0.794)，明顯優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)，且具有較好的敏感度和特異度，詳見(jiàn)圖1和表3。

圖1 孕婦年齡、BMI及各臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)HDP的ROC曲線Fig.1 ROC curve of pregnant women′s age,BMI and clinical indicatorsfor predicting HDP

表3 孕婦年齡、BMI及各臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)HDP的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

3.1 孕早期PAPP-A、PlGF水平與HDP的關(guān)系

HDP是影響全身各系統(tǒng)從而導(dǎo)致不良結(jié)局的妊娠期特異性綜合征[2]。全身細(xì)小血管痙攣是引起HDP臨床表現(xiàn)的疾病基礎(chǔ)，在這過(guò)程中對(duì)血管造成不良影響的物質(zhì)包括PAPP-A和PlGF[3,4]。Romero等人研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠中PAPP-A及PlGF隨孕齡增加有明顯上升，幅度可達(dá)5～14倍，二者作為標(biāo)記物比較敏感[5]。PAPP-A是由胎盤(pán)合成后分泌入血的大分子糖蛋白，在胎兒及胎盤(pán)的正常生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，孕早期PAPP-A水平下降可使子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。PlGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，豐富表達(dá)于胎盤(pán)，促進(jìn)絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化，同時(shí)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)胎盤(pán)血管生成與血管擴(kuò)張。既往研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在孕早期血清PlGF水平越低，其孕中晚期發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)越高[7]。由于各HDP亞組之間的發(fā)展并沒(méi)有明確界限，本研究將研究范圍擴(kuò)展至HDP，旨在對(duì)盡可能多的高危人群進(jìn)行預(yù)測(cè)，以擴(kuò)大受益范圍。本研究結(jié)果顯示，HDP孕婦孕早期PlGF和PAPP-A水平顯著低于非HDP孕婦，且HDP組中重度子癇前期孕婦的PlGF與PAPP-A水平顯著低于妊娠期高血壓孕婦，可見(jiàn)孕早期PlGF及PAPP-A水平不但與孕中晚期HDP的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)可能與病情發(fā)展的嚴(yán)重程度也有關(guān)。

3.2 孕早期MAP及BMI與HDP的關(guān)系

本研究顯示，HDP孕婦孕早期的MAP和BMI均高于非HDP孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此前季建生等人研究報(bào)道孕11～13+6周子癇前期孕婦MAP與正常妊娠孕婦比較無(wú)顯著性差異[8]，與本研究結(jié)果不一致，這可能與研究對(duì)象范圍不同有關(guān)，本研究將目標(biāo)人群擴(kuò)大到妊娠高血壓疾病群。孕早期MAP較高的孕婦細(xì)小動(dòng)脈長(zhǎng)期處于痙攣狀態(tài)，可導(dǎo)致血管病變，從而使孕中晚期HDP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。倪麗君等人研究發(fā)現(xiàn)，孕婦孕前BMI>24kg/m2是誘發(fā)HDP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，孕前超重和肥胖的孕婦如孕期體重仍過(guò)度增長(zhǎng)，可并發(fā)血脂代謝紊亂、血液高凝、血管受損，從而更易誘發(fā)HDP。

3.3 孕早期多指標(biāo)聯(lián)合對(duì)HDP的預(yù)測(cè)價(jià)值

HDP防治的關(guān)鍵是盡早發(fā)現(xiàn)高危人群，如能在孕早期就預(yù)測(cè)到妊娠中晚期HDP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于預(yù)防HDP及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。2018年ISSHP 推薦高危孕婦最好在孕16周前服用小劑量阿司匹林以預(yù)防子癇前期發(fā)生[10]。既往研究也表明，妊娠16周后開(kāi)始服用阿司匹林與早產(chǎn)兒子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[11]。因此，應(yīng)在孕早期建立有效的預(yù)測(cè)模型，篩選高危孕婦，在孕16周前盡早予以干預(yù)，以減少不良結(jié)局發(fā)生。

目前國(guó)內(nèi)外的預(yù)測(cè)方法有以下幾種：①根據(jù)HDP的臨床特征如年齡、子癇前期病史、BMI等高危因素進(jìn)行預(yù)測(cè)；②采用PlGF、PAPP-A等分泌異常的血清生化標(biāo)志物預(yù)測(cè)；③超聲監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力增加的物理預(yù)測(cè)方法。然而，只采用單一指標(biāo)對(duì)子癇前期的篩查價(jià)值有限[12]，多指標(biāo)聯(lián)合的預(yù)測(cè)效果要優(yōu)于單指標(biāo)。Meta分析顯示，子癇前期和非子癇前期孕婦PAPP-A和PlGF雖然有顯著性差異，但單個(gè)指標(biāo)無(wú)法有效預(yù)測(cè)子癇前期[13]。近年研究發(fā)現(xiàn)，孕婦臨床特征聯(lián)合MAP、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(uterine artery pulsatility index，UtA-PI)、PlGF、PAPP-A等多參數(shù)的預(yù)測(cè)模型可能成為最有前景的子癇前期預(yù)測(cè)模式[14]。段曉宇等人對(duì)孕早期預(yù)測(cè)子癇前期的各種模型進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，在簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型中僅單獨(dú)增加MAP即可明顯提高其預(yù)測(cè)效率[15]。產(chǎn)檢中MAP和BMI簡(jiǎn)便易測(cè)，即使在基層醫(yī)院也可輕松獲得與使用。本研究ROC曲線顯示，聯(lián)合年齡、BMI、PAPP-A、PlGF、MAP多指標(biāo)對(duì)孕婦HDP的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，明顯優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)，且具有較好的敏感度和特異度。

本研究作為單中心前瞻性研究，提示孕婦年齡、BMI聯(lián)合PAPP-A、PlGF及MAP多指標(biāo)對(duì)于HDP具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但建立多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)HDP的數(shù)學(xué)模型，尤其是對(duì)于早發(fā)型重度子癇前期的預(yù)測(cè)，尚需更大樣本量的多中心前瞻性研究進(jìn)一步完善與驗(yàn)證，這也將成未來(lái)HDP預(yù)測(cè)相關(guān)研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。