中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病現(xiàn)狀分析與思考

王雅麗，張慧翔，李文林，楊麗麗，曾莉

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在無過量飲酒或明確肝損因素的前提下，以肝實質(zhì)細胞脂肪病變和脂肪儲積為特征的臨床病理綜合征［1］。按照其進展情況依次分為NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及相關(guān)肝硬化和肝癌等［2-3］，是我國最常見的慢性肝病之一，普通成年人發(fā)病率為20%～33%［4-5］。我國是肝病大國，肝臟系列疾病已經(jīng)成為危害公民生活質(zhì)量的重要因素之一，沉重的醫(yī)療防治負擔(dān)，已經(jīng)成為困擾國民健康的重大問題之一。

NAFLD 患者主要以肝區(qū)隱痛、右上腹不適、肝脾增大、黃疸等臨床癥狀為主，偶伴有乏力、消化不良、食欲不振等脾胃相關(guān)的癥狀及體征，嚴重者伴有空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征［6］。該病發(fā)病原因和機制較為復(fù)雜，尚未完全闡明，目前主要有“二次打擊”學(xué)說［7］、“多平行打擊”學(xué)說［8］等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 的發(fā)生和胰島素抵抗、甘油等三酯蓄積、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等密切相關(guān)［9-11］。目前主要采取保肝抗炎治療，如口服保肝消炎藥物、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等［12］，中醫(yī)藥防治已成為臨床上NAFLD 患者的補充和替代療法［13］。筆者通過對近年來中醫(yī)藥防治NAFLD概況進行了綜述，以期為中醫(yī)藥防治NAFLD 的進一步研究及臨床治療提供參考。

NAFLD 可歸屬于“肝脹”“肝癖”“肝著”“積聚”等范疇，主要與先天稟賦不足，后天飲食失節(jié)，情志失調(diào)，勞逸失當(dāng)有關(guān)［14］。肝“體陰而用陽”，肝體受損，肝用無能，無法疏泄條達痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物，進而發(fā)展為濁毒之邪內(nèi)蘊，損害肝體，最終形成惡性循環(huán)［15］。該病為本虛標實之證，脾腎虧虛為本，痰濁血瘀為標，證型主要為肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)和肝腎不足等［14，16］。臨床上主要應(yīng)用中藥復(fù)方和單味藥進行治療，對疾病的典型臨床癥狀有明顯改善作用。

1 中醫(yī)藥防治NAFLD

1.1 中醫(yī)經(jīng)典方劑

1.1.1 參苓白術(shù)散

參苓白術(shù)散源自《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術(shù)、山藥、蓮子肉、薏苡仁、砂仁和桔梗等藥物組成。功能益氣健脾、祛濕理氣，主治脾虛夾濕證。現(xiàn)代研究證實其能緩解肝臟炎癥，降低血脂，防治脂肪肝療效確切［17］；參苓白術(shù)散能通過緩解機體胰島素抵抗和降低血糖水平以達到治療非酒精性脂肪肝的目的［18］；此外，參苓白術(shù)散還可以通過調(diào)節(jié)肝細胞內(nèi)mTORC1/STAT3 通路相關(guān)mRNA 及蛋白表達以達到控制炎癥、緩解肝臟內(nèi)脂肪蓄積的目的［19］。

1.1.2 六味地黃丸

六味地黃丸源自《小兒藥證直訣》，藥物組成為熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮等，功能滋陰補腎，主要針對肝腎陰虛證。主要通過降低肝細胞受損情況和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從而達到防治疾病的目的［20］；此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸聯(lián)合運用他汀類藥物能有效改善機體脂質(zhì)代謝，降低轉(zhuǎn)氨酶的活性，減輕NAFLD 的嚴重程度，保護肝臟功能，能夠有效預(yù)防及逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝纖維化程度［20］。

1.1.3 茵陳蒿湯

茵陳蒿湯源自《傷寒論》，由茵陳、梔子、大黃組成，具有清熱利濕、利膽退黃的功效，是治療濕熱黃疸的代表性方劑。茵陳蒿湯可以通過降低膽固醇的含量、減少脂肪沉積、降血糖、促進膽紅素的排泄，達到保護肝臟細胞膜的完整性、減少氧自由基的生成，具有明顯的降脂作用［21］；p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）能夠減少脂肪合成，是肝臟中葡萄糖代謝和脂肪代謝中極為重要的環(huán)節(jié)，茵陳蒿湯可以通過調(diào)控p38MAPK 表達水平降低糖尿病合并NAFLD大鼠血清酶學(xué)水平［22］。

1.1.4 小柴胡湯

小柴胡湯出自《傷寒論》，藥物組成為柴胡、黃芩、半夏、人參、甘草、生姜和大棗，具有和解少陽、調(diào)和樞機、解郁行氣，暢三焦、化痰濁的功效。小柴胡湯可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善肝功能從而達到治療NAFLD的目的［23］。此外，小柴胡湯具有保護肝細胞膜、防治肝損傷、抑制肝纖維化和免疫調(diào)節(jié)等作用，其中柴胡黃芩配伍應(yīng)用，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)的表達，提升細胞活性，增加肝細胞增殖能力［24-26］。臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療NAFLD 時，其改善患者的血清酶學(xué)指標和血脂的效果明顯優(yōu)于對照組，臨床療效大大提高［27］。

1.1.5 桃核承氣湯

桃核承氣湯源自《傷寒論》，由桃仁、大黃、桂枝、芒硝、甘草組成，具有逐瘀瀉熱之功，主治下焦蓄血證。桃核承氣湯能夠通過改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低NAFLD 患者的血清酶學(xué)和炎癥指標。此外，大黃能夠起到保肝護肝、減輕炎癥、抗肝纖維化的作用［28-29］，桃仁具有明顯的抗氧化及抗肝纖維化作用［30］。

1.2 中成藥

1.2.1 膽寧片

膽寧片具有疏肝利膽、清熱泄?jié)嵬ɡ墓πВ纱簏S、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂和白茅根等組成，作為臨床上慢性肝膽疾病的常用藥物，對脂肪肝有一定的治療作用［31］，研究發(fā)現(xiàn)膽寧片改善NAFLD 患者肝區(qū)不適、乏力等臨床癥狀的作用明顯，且尚未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)的報道［32］；動物實驗也證實膽寧片具有抗肝臟脂肪變性和清除自由基的作用［33］。

1.2.2 血脂康膠囊

血脂康膠囊主要由紅曲組成，具有化濁降脂、活血化瘀、健脾消食的功效，臨床上常用于痰阻血瘀所致的高脂血癥。血脂康膠囊不僅能夠降低空腹胰島素水平，還能改善患者的肝組織學(xué)指標且未見肝毒性等副作用［34］；對于絕經(jīng)后2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的治療，血脂康膠囊治療總有效率明顯高于對照組［35］。

1.2.3 護肝片

護肝片具有疏肝理氣、健胃消食、降酶祛脂的功效，藥物組成為五味子、柴胡、茵陳、板藍根、豬膽汁、綠豆等。作為傳統(tǒng)降低轉(zhuǎn)氨酶的中藥制劑，護肝片不僅可以改善肝功能、降低血脂，還廣泛應(yīng)用于慢性肝炎，早期肝硬化的治療［36］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，護肝片能夠有效改善肝臟功能，降低患者血清肝臟學(xué)指標水平，本方主藥五味子所含有的7 種聯(lián)苯辛烯類化合物，均具有較強的降脂、降酶作用，能夠減輕肝細胞脂肪變性程度，緩解物質(zhì)代謝障礙［37］。

1.2.4 三七脂肝丸

三七脂肝丸由三七、莪術(shù)、山楂、澤瀉、白術(shù)、青皮等組成，有良好的疏肝健脾、化濁祛痰的作用，臨床上常用于肝郁脾虛型脂肪肝、高脂血癥患者。經(jīng)三七脂肝丸治療后，患者血清肝臟酶學(xué)指標以及血脂四項的改善情況均優(yōu)于對照組，有效率達93.22%，其機制可能與調(diào)節(jié)SOD、TNF-α 和IL-18 的表達水平，促進血脂恢復(fù)有關(guān)［38］。

1.3 經(jīng)方驗方

諸多醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)古籍結(jié)合臨床經(jīng)驗加減化裁，取得了較好的臨床療效。苓桂術(shù)甘湯隨證加減，保肝、降酶、改善脂代謝作用顯著［39］；三子養(yǎng)親湯加味能降低肝臟硬度值（LSM）、受控衰減參數(shù)（CAP）及體質(zhì)量水平，明顯改善患者臨床癥狀，短期內(nèi)取得了一定的療效［40］；鷓鴣降脂顆粒改善患者血脂、肝功能及肝臟儲備功能，治療效果顯著［41］；高、中、低劑量的養(yǎng)肝解郁顆粒均可不同程度地改善肝纖維化，還可以降低血脂，減輕肝細胞損傷程度［42］。

2 “藥食同源”中藥材防治NAFLD

近年來“養(yǎng)生”逐漸被大家所重視，通過運用“藥食同源”中藥材從飲食角度防治NAFLD，成為了大家關(guān)注的熱點。筆者綜述了10 種常見“藥食同源”中藥材用于防治NAFLD 的情況，其有效成分多為多糖和苷類，如枸杞多糖、當(dāng)歸多糖、梔子苷、人參皂苷、白芍總苷以及姜黃素、陳皮素、山楂酸等，具體見表1。

表1 “藥食同源”中藥材防治NAFLD情況

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為NAFLD 病位在肝，與脾、腎相關(guān)，臨床上主要以疏肝解郁、清熱除濕、活血化瘀、補益肝腎為治則，經(jīng)典方劑及“藥食同源”中藥材得到了廣泛的應(yīng)用。如膽寧片、三七脂肝丸疏肝解郁；護肝片疏肝理氣、健胃消食、降酶祛脂以發(fā)揮保肝護肝作用；茵陳蒿湯清熱利濕；桃核承氣湯瀉熱逐淤；血脂康膠囊具化濁降脂、活血化瘀、健脾消食等功效；六味地黃丸滋陰補腎。此外“藥食同源”中藥材如人參、白芍、枸杞子、陳皮、姜黃、黃芪、山楂等研究發(fā)現(xiàn)，它們主要通過抗炎、抑制氧化應(yīng)激等生物機制以調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝、改善缺氧、保護肝細胞完整性，從而改善NAFLD。

中醫(yī)藥防治NAFLD具有良好的開發(fā)與應(yīng)用前景，已經(jīng)取得了很好的臨床療效，但中醫(yī)強調(diào)辨證論治、因人制宜，以經(jīng)典方劑為基礎(chǔ)進行加減臨床應(yīng)用廣泛，但對于疾病療效以及個體化差異之間的關(guān)系尚不明確，使許多中醫(yī)經(jīng)方驗方只停留在臨床個體化應(yīng)用，是其未能得到較大推廣的重要原因之一；其次中醫(yī)藥作用常為多靶點、多效應(yīng)、多途徑的，目前大部分研究僅了解某些復(fù)方的生物活性，作用機制單一，缺乏針對藥物相互作用機制以及分子水平上的深入研究。因此，中醫(yī)藥對于NAFLD的研究目前仍處于起步發(fā)展階段，仍需進一步深入。