益氣逐瘀湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)胃癌術(shù)后患者Th1/Th2細(xì)胞因子及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響

楊衛(wèi)萍，韓新麗，楊海發(fā)

（河南新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率、病死率極高，且發(fā)病早期無明顯癥狀，僅少部分患者表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，伴隨腫瘤的進(jìn)展，可表現(xiàn)為疼痛及體質(zhì)量減輕等，但均缺乏特異性［1］。手術(shù)是治療胃癌的主要方式，可清除周圍淋巴結(jié)，重建消化道，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致患者胃腸功能紊亂及機(jī)體免疫異常［2］。胃癌術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持治療是目前臨床上腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的主要方式，但較多研究指出其對(duì)患者胃腸功能的恢復(fù)及免疫功能的提高效果不佳［3］。中醫(yī)藥治療兼顧整體與局部，效果肯定，可作為術(shù)后的輔助治療方案，明顯改善患者的臨床癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌為正氣不足、脾胃虧損、飲食不節(jié)及情志不暢等原因，致血?dú)庾铚?、毒瘀互結(jié)而起［4］，故益氣活血、健脾和胃、解毒散瘀為該病治療的關(guān)鍵?；诖?，本研究在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣逐瘀湯對(duì)胃癌術(shù)后患者進(jìn)行治療，分析其對(duì)胃癌術(shù)后患者Th1/Th2細(xì)胞因子及營(yíng)養(yǎng)狀況，以期為胃癌術(shù)后的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月—2021年2月河南新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院收治的胃癌術(shù)后患者116例為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和觀察組，各58 例。對(duì)照組中男性32例，女性26例；年齡36～74歲，（52.2±9.8）歲；術(shù)前TNM 分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為12、29、17 例；手術(shù)方式近端胃切除、遠(yuǎn)端胃切除、全胃切除分別為15、25、18 例。觀察組中男性30 例，女性28 例；年齡38～75 歲，（52.6 ± 9.5）歲；術(shù)前TNM 分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為10、33、15 例；手術(shù)方式近端胃切除、遠(yuǎn)端胃切除、全胃切除分別為14、28、16 例。兩組患者一般資料經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究已取得河南新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20200519）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨癥表現(xiàn)為惡心嘔吐、消瘦、食欲衰減、上腹不適等，且經(jīng)胃鏡或腹腔鏡取得病理組織證實(shí)為胃癌者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［6］中脾胃氣虛辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘飽脹、上腹隱痛腹脹、口中黏膩、惡心、食少納差；次癥：神疲乏力，便溏不爽，面色無華；舌脈：舌苔滑膩，脈弦沉。以上主癥均備，且次癥符合2 項(xiàng)，并結(jié)合舌脈可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合胃癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診者；②符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③KPS（卡氏）評(píng)分≥60 分；④生存時(shí)間預(yù)計(jì)＞3 個(gè)月；⑤對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重要臟器功能不全者；②患有精神疾病、配合度低者；③患有免疫、血液系統(tǒng)疾?。虎芑加衅渌麗盒阅[瘤者；⑤哺乳、妊娠期婦女；⑥患有內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)及感染性疾病者；⑦化療禁忌者；⑧對(duì)本研究用藥存在禁忌者；⑨治療依從性差，中途更換其他藥物治療者。

1.5 治療方法

對(duì)照組術(shù)后給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療。采用輸液泵經(jīng)鼻飼管輸入腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，術(shù)后第2～3 天給予短肽型腸內(nèi)應(yīng)用混懸液，劑量為100 mL，滴速為30～60 mL/h；第4天使用劑量為250 mL，滴速為80～100 mL/h，第5～9 天使用劑量為500～1 000 mL，滴速為100～150 mL/h。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣逐瘀湯治療。組方：黃芪25 g，當(dāng)歸15 g，人參15 g，川芎12 g，紅花12 g，白術(shù)10 g，熟地黃10 g，甘草10 g，升麻9 g和桃仁9 g。以上中藥水煎至100 mL，每日1 劑，冷卻至37 ℃左右后，以鼻飼管滴入，術(shù)后第2～9 d 連續(xù)給藥。其中益氣逐瘀湯與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持給藥時(shí)間需間隔30 min 以上。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估胃癌患者臨床癥狀。主癥：腹痛、惡心、胃脘飽脹、食少納差，按無、輕、中、重嚴(yán)重程度計(jì)0、2、4、6 分；次癥：便溏不爽、神疲乏力，面色無華，按無、輕、中、重嚴(yán)重程度計(jì)0、1、2、3 分。評(píng)分越高表示癥狀越重。

1.6.2 Th1/Th2細(xì)胞因子

分別于治療前、治療后采用ELISA 法檢測(cè)干擾素- γ（interferon- γ，INF- γ）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（intercellin-10，IL-10）水平。

1.6.3 營(yíng)養(yǎng)狀況

分別于治療前、治療后采集患者空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min 速度離心10 min，離心半徑為10 cm，取上層血清備測(cè)。采用全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、前白蛋白（prealbumin，PAB）、白蛋白（albumin，Alb）、總蛋白（total Protein，TP）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）和球蛋白水平。

1.6.4 免疫功能

分別于治療前、治療后抽取患者外周靜脈血2 mL，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼，美國(guó)）檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RomeⅡ標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者胃腸功能恢復(fù)情況［8］。優(yōu)：術(shù)后1 d 內(nèi)排氣排便，腸鳴音次數(shù)3～5 次/min；良：術(shù)后2 d 內(nèi)排氣排便，腸鳴音次數(shù)1～2 次/min，且進(jìn)食后腹部飽脹感；中：術(shù)后3 d 內(nèi)排氣排便，腸鳴音次數(shù)0～2 次/min，且未進(jìn)食即有腹部飽脹感；差：術(shù)后3 d 內(nèi)未排氣排便，且未進(jìn)食腹部飽脹感明顯。

優(yōu)良率=（優(yōu)+ 良）/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用［例（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不同時(shí)點(diǎn)的計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α =0.05。P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組優(yōu)良率（62.07%，36/58）高于對(duì)照組（41.38%，24/58），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療后，兩組患者腹痛、惡心、胃脘飽脹、食少納差、便溏不爽、神疲乏力及面色無華等中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者腹痛、惡心、胃脘飽脹、食少納差、便溏不爽、神疲乏力及面色無華等中醫(yī)癥狀積分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分，n=58）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分，n=58）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后腹痛4.73±0.59 2.04±0.27*4.63±0.60 2.70±0.38*惡心4.24±0.58 2.10±0.39*△4.21±0.56 2.95±0.39*胃脘飽脹3.95±0.52 1.79±0.23*△3.96±0.51 2.36±0.29*食少納差4.21±0.52 1.83±0.31*△4.18±0.46 2.43±0.36*便溏不爽2.14±0.31 1.04±0.12*△2.10±0.29 1.33±0.17*神疲乏力2.06±0.36 0.90±0.15*△2.03±0.40 1.40±0.22*面色無華2.13±0.38 0.97±0.20*△2.20±0.40 1.40±0.14*

2.3 兩組患者治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子比較

治療前，兩組患者的Th1/Th2 細(xì)胞因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，觀察組患者INF-γ、IL-2 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），IL-6、IL-10 水平低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較（±s，pg/mL，n=58）

表3 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較（±s，pg/mL，n=58）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療后比較，△P ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后INF-γ 11.21±2.37 17.42±2.56a△10.83±2.54 15.21±3.02a IL-2 4.41±1.19 9.24±1.86a△4.26±1.31 6.21±1.72a IL-6 133.26±10.35 84.52±9.20a△130.27±11.08 96.41±8.42a IL-10 18.36±3.18 11.45±2.52a△19.12±3.26 15.32±2.18a

2.4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

組內(nèi)比較顯示，治療后，觀察組及對(duì)照組患者Alb、Hb、PAB、TP、TRF、RBC 及球蛋白水平均較治療前升高（P＜0.05）；組間比較顯示，治療后，觀察組患者Alb、Hb、PAB、TP、TRF、RBC 及球蛋白水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s，n=58）

表4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s，n=58）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后Alb（g/L）32.39±5.61 41.30±7.19ab 31.16±5.32 36.28±6.77a Hb（g/L）101.81±10.17 118.37±12.66ab 102.89±10.70 112.31±11.55a PAB（mg/L）202.24±20.38 259.89±28.73ab 203.71±20.60 221.72±24.44a TP（g/L）50.73±4.80 62.37±6.27ab 51.28±4.43 56.40±6.05a TRF（g/L）1.52±0.30 2.81±0.39ab 1.59±0.29 2.20±0.37a RBC（×1012g/L）2.58±0.71 3.77±0.49ab 2.61±0.82 3.09±0.48a球蛋白（g/L）26.23±3.65 29.96±4.29ab 26.56±3.54 27.79±4.19a

2.5 兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者免疫功能比較（±s，n=58）

表5 兩組患者免疫功能比較（±s，n=58）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療后比較，bP ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+（%）56.84±4.10 59.37±4.23ab 55.97±4.22 56.86±4.10a CD4+（%）33.00±3.34 37.82±3.76ab 32.81±3.49 34.35±3.11a CD4+/CD8+1.10±0.23 1.35±0.32ab 1.04±0.25 1.18±0.29a

3 討論

胃癌的致病原因與環(huán)境、HP感染、飲食習(xí)慣、癌前病變及遺傳等因素有關(guān)。研究指出，腫瘤的發(fā)生與免疫失調(diào)及機(jī)體微循環(huán)密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體免疫功能失衡時(shí)，腫瘤細(xì)胞失去免疫抑制，則會(huì)造成腫瘤發(fā)生及發(fā)展［9］。手術(shù)及放、化療為胃癌的主要治療方式，可一定程度上控制腫瘤的生長(zhǎng)，改善患者的臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展。但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后患者胃腸功能多發(fā)生紊亂，且機(jī)體免疫功能失衡，因此胃癌術(shù)后有效的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)胃腸道功能恢復(fù)及免疫平衡調(diào)節(jié)具有積極作用。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持為現(xiàn)臨床上胃癌術(shù)后的有效治療方式之一，可刺激術(shù)后患者內(nèi)分泌激素及消化液分泌，對(duì)腸黏膜的生長(zhǎng)及腸蠕動(dòng)的恢復(fù)均有效。且與腸外營(yíng)養(yǎng)比較，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持在促進(jìn)腸黏膜結(jié)構(gòu)及功能完整的同時(shí)，還可降低腸道細(xì)菌易位及感染，能夠有效改善腸黏膜缺血，進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥等。但近年來的研究顯示，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持雖為胃癌術(shù)后患者腸道功能恢復(fù)的有效治療方式，但部分患者治療期間會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹脹等并發(fā)癥，影響術(shù)后恢復(fù)。而中西醫(yī)結(jié)合治療可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足之處，減少腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的并發(fā)癥。

胃癌屬“胃脘痛”“反胃”等范疇?！缎l(wèi)生寶鑒》曰：“凡人脾胃虛弱，或飲食過常，或生冷過度，不能克化，致成積聚結(jié)塊”。《靈樞·九針論》載：“四時(shí)八風(fēng)客于經(jīng)絡(luò)之中，為瘤病”?？梢娢赴┑牟∫?yàn)槲柑潥馓?、飲食不?jié)、七情內(nèi)傷、正氣不足，致脾胃虧損；而胃主受納、濡養(yǎng)臟腑，脾統(tǒng)血、主運(yùn)化，脾胃相表里，若脾胃失調(diào)，則受納、運(yùn)化失常，血?dú)怵鰷患又⑽妇銚p，毒邪侵犯，致毒瘀相互搏結(jié)，久則化為癌毒，積于胃中，發(fā)為胃癌［10-11］?！鹅`樞》載：“胃之病者，腹脹，胃脘當(dāng)心發(fā)痛……飲食難下”，《難經(jīng)》載：“脾之積名曰痞氣……飲食不為肌膚”，《素問·至真要大論》曰：“飲食不下，膈咽不通，食則嘔”。以上均與胃癌的臨床癥狀相呼應(yīng)。另《景岳全書》道：“治反胃之法，必宜以扶助正氣，健脾養(yǎng)胃為主”。可見，反胃應(yīng)以益氣固本、健脾和胃、逐瘀祛毒為主要治療原則［12］。益氣逐瘀湯方中黃芪為君藥，為益氣之要藥，可壯脾胃，具有活血益氣、祛邪扶正之功效。當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便；人參可健脾祛痰、補(bǔ)氣祛邪；川芎及白術(shù)可益氣活血、祛瘀止痛，以上四味與紅花配伍使用，可強(qiáng)益氣健脾之功，利活血祛瘀之效。另熟地黃具有滋陰補(bǔ)血的作用，甘草可活血益氣；升麻有清熱解毒、升陽(yáng)舉陷之功；桃仁可潤(rùn)腸通便、活血散瘀。全方共奏益氣逐瘀、健脾和胃、解毒活血之功，與胃癌的病因機(jī)制切合。另現(xiàn)代藥理證實(shí)，黃芪具有抗癌作用，可殺傷細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力；人參可利于消化液的分泌，有效緩解上腹脹悶、嘔吐等癥狀；紅花具有抗炎止痛效果；白術(shù)及熟地黃可抗炎，提高機(jī)體免疫力［13］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出，胃癌患者免疫系統(tǒng)中輔助性T 細(xì)胞可對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制進(jìn)行調(diào)控，其輔助性T細(xì)胞的減少及抑制性T細(xì)胞的增加，可加劇病情的進(jìn)展，影響預(yù)后［14］。Th1、Th2 為兩類免疫細(xì)胞，其細(xì)胞平衡在機(jī)體正常免疫功能的維持中具有重要作用。正常情況下，Th1可分泌INF-γ、IL-2等細(xì)胞因子，對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)進(jìn)行介導(dǎo)，激活巨噬細(xì)胞，殺滅病原體；而Th2 可分泌IL-6、IL-10 等免疫抑制性細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。但當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變及經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷后，Th1/Th2 細(xì)胞失衡，促使Th1 細(xì)胞因子減少，而Th2細(xì)胞亢進(jìn)，造成機(jī)體免疫抑制，削弱抗腫瘤能力［15］。且胃癌的惡性程度高，細(xì)胞免疫為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，手術(shù)創(chuàng)傷造成的胃腸道功能紊亂、免疫系統(tǒng)異常及繼發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良是造成患者不良預(yù)后的因素之一。已有研究顯示，免疫功能狀態(tài)可一定程度上影響腫瘤的復(fù)發(fā)［16］。T 淋巴細(xì)胞為機(jī)體細(xì)胞免疫的主要組成部分，其數(shù)量及比例可直接體現(xiàn)機(jī)體免疫功能狀態(tài)。

本研究證實(shí)，益氣逐瘀湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可有效改善胃癌術(shù)后患者胃腸功能及Th1/Th2 細(xì)胞因子免疫漂移，緩解其臨床癥狀，提高機(jī)體營(yíng)養(yǎng)及免疫功能。