圍生期常用治療對子代神經(jīng)發(fā)育影響的研究進(jìn)展

魏思萌 綜述 劉俐 審校

（西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科，陜西西安 710061）

大腦的發(fā)育過程受基因編程、表觀遺傳及環(huán)境等多種母嬰因素的影響，尤其在圍生期內(nèi)發(fā)生的不同事件對大腦的發(fā)育進(jìn)程有著深遠(yuǎn)影響［1］。而隨著救治手段的不斷成熟，早產(chǎn)兒、高危兒的生存率也逐漸提高。這些提高存活率的關(guān)鍵治療或藥物是否會對腦發(fā)育帶來不利結(jié)果，尤其對早產(chǎn)兒的近遠(yuǎn)期生存有怎樣的影響？本文全面綜述圍生期常用治療對神經(jīng)發(fā)育影響的最新證據(jù)。

1 糖皮質(zhì)激素

1.1 產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素

產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素（antenatal corticosteroid，ACS）可有效防治早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病，并對胎兒日后的神經(jīng)發(fā)育起到重要作用［2］。目前國內(nèi)外研究認(rèn)可ACS可促進(jìn)妊娠小于34周胎兒胎肺成熟，降低早產(chǎn)兒多種疾病發(fā)生率和病死率，并間接穩(wěn)定其腦血流量水平，對神經(jīng)系統(tǒng)有短期益處［3］。然而隨著研究的深入，ACS的潛在長期損害逐漸被關(guān)注，尤其對于晚期早產(chǎn)及足月產(chǎn)孕婦應(yīng)用的影響仍有爭議。2013年一項研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用單療程激素治療與健康足月兒不良神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)至少持續(xù)6～10年［4］。2020年芬蘭歷時11年的回顧性隊列研究也顯示，與未治療組對比，ACS治療組足月兒及早產(chǎn)兒在兒童期精神行為異常發(fā)生率增高（12.01%vs 6.45%）［5］。然而，加拿大最新隊列研究分析胎齡31～36+6周兒童的早期發(fā)展指數(shù)，結(jié)果顯示，ACS與兒童早期神經(jīng)發(fā)育無關(guān)，且胎齡＜34周和晚期早產(chǎn)的兒童早期發(fā)展指數(shù)無差異［6］。因此，ACS對足月兒及晚期早產(chǎn)兒的長期神經(jīng)危害仍需更多研究證明。

在影響機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn)，ACS引起的危害可能是由于胎兒體內(nèi)皮質(zhì)醇的大幅增加引起應(yīng)激反應(yīng)，并通過激活A(yù)CS相關(guān)信號通路及下丘腦-垂體-腎上腺軸，進(jìn)而影響大腦發(fā)育進(jìn)程［7］。動物研究也表明，產(chǎn)前暴露于ACS可造成腦容量、海馬細(xì)胞密度減少，腦髓鞘形成延遲等，未來仍需了解產(chǎn)前暴露如何影響大腦發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育障礙，甚至成年期的健康［8］。

1.2 產(chǎn)后使用ACS

ACS主要用于防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），其使用時機(jī)、持續(xù)時間、用量及應(yīng)用種類均會影響與大腦中激素受體的最佳結(jié)合及作用效果［9］。目前研究中ACS的種類主要包括地塞米松、氫化可的松及新型吸入性布地奈德。既往研究及Meta分析已證明，生后早期（＜8 d）使用地塞米松可有效預(yù)防BPD，但易增加腦癱、神經(jīng)認(rèn)知障礙等遠(yuǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生，而延遲給予（生后7～14 d）地塞米松可使神經(jīng)發(fā)育受損減少［10-11］。相比于地塞米松，早期給予氫化可的松對神經(jīng)發(fā)育的不良作用可能更少。墨爾本一項Meta分析顯示，早期給予氫化可的松的早產(chǎn)兒病死率和腦性癱瘓發(fā)生率比地塞米松少［12］。但延遲氫化可的松治療的長期跟蹤數(shù)據(jù)仍缺乏，美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所正進(jìn)行一項試 驗 （https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01353313），對出生胎齡＜30周并在生后14～28 d仍保持機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒行氫化可的松治療，并觀察其長期神經(jīng)發(fā)育情況，可進(jìn)一步關(guān)注該研究結(jié)果。

相比于全身使用，吸入性布地奈德對治療BPD的安全性和有效性仍需研究。歐洲一項研究對早期（生后24 h內(nèi)）接受吸入性布地奈德治療的嬰兒進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，布地奈德組和對照組患兒在2歲時的神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)生率無差異，但布地奈德組的病死率較高［13］。在一項比較吸入性和全身激素治療的Meta分析中，2種治療方式在患兒認(rèn)知、腦性癱瘓及死亡結(jié)局方面均無差異［14］。綜合來看，尋求最佳的治療方案對BPD早產(chǎn)兒的近遠(yuǎn)期發(fā)育至關(guān)重要，關(guān)注吸入性布地奈德等新療法的研究也將為改進(jìn)BPD防治方法提供新的參考。

2 抗生素治療

孕期母體感染易通過多種途徑引起新生兒生后神經(jīng)認(rèn)知障礙，而產(chǎn)前使用抗生素可以有效降低絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、新生兒腦室內(nèi)出血發(fā)生率［15］。目前，產(chǎn)前使用抗生素更多顯示出短期的有益影響，長期對神經(jīng)發(fā)育的影響仍需隨訪。一項隨訪結(jié)果顯示，抗生素對胎膜早破新生兒的神經(jīng)發(fā)育無顯著影響，而胎膜完整的嬰兒產(chǎn)前接觸大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可增加生后7年時腦性癱瘓的發(fā)生率［16］。馬拉維地區(qū)的研究也顯示，母親在孕期進(jìn)行阿奇霉素預(yù)防治療，可減少子代13歲之前發(fā)育不良的發(fā)生率，并對神經(jīng)認(rèn)知無明顯影響［17］。另外，動物實驗提示，產(chǎn)前青霉素治療對子代神經(jīng)發(fā)育具有性別差異，與雌性小鼠相比，雄性小鼠的神經(jīng)社會行為明顯異常，這與大腦mRNA表達(dá)、腸道微生物群的改變密切相關(guān)，值得我們進(jìn)一步關(guān)注［18］。

目前，嬰兒生后的抗生素使用較廣泛，但對神經(jīng)發(fā)育的遠(yuǎn)期影響仍缺乏證據(jù)。2019年一項研究將不同時間使用抗生素的嬰兒分類，并對其11歲前的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育進(jìn)行隨訪。結(jié)果顯示，在生后6個月內(nèi)首次接受抗生素治療的兒童神經(jīng)認(rèn)知和語言能力顯著降低，這可能與腸道微生物群的破壞并通過腦-腸-微生物軸進(jìn)一步影響神經(jīng)發(fā)育有關(guān)［19］。另一項動物實驗也印證了腦-腸軸的影響機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)不同劑量的抗生素也對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有長期、性別依賴的影響，而益生菌的治療策略可能抵消早期抗生素對神經(jīng)發(fā)育的有害影響，這也是未來的研究方向之一［20］。

3 硫酸鎂

產(chǎn)前給予硫酸鎂已證明是一種重要的神經(jīng)保護(hù)措施，在國際較多指南中已推薦產(chǎn)前常規(guī)使用［21-22］。法國一項長達(dá)9年的前瞻性研究結(jié)果顯示，產(chǎn)前給予硫酸鎂可降低胎齡＜33周嬰兒2歲時的腦性癱瘓患病率［23］。最新研究也證明，產(chǎn)后硫酸鎂治療也可改善中重度圍產(chǎn)期窒息新生兒的短期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，但在6個月時差異不明顯［24］。同時，2021年一篇綜述對過去10年的研究進(jìn)行回顧，多數(shù)研究雖然表明硫酸鎂治療可改善神經(jīng)預(yù)后，但到學(xué)齡期并沒有明顯益處。同時，這些研究也并未考慮不同體溫、性別的影響，這也提示，需要進(jìn)一步的研究來確定硫酸鎂的作用是否有性別差異，以及對遠(yuǎn)期神經(jīng)功能的影響［25］。

目前有關(guān)的機(jī)制研究證明，硫酸鎂可能通過抑制IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生，并通過影響細(xì)胞外谷氨酸興奮性毒性，減少細(xì)胞凋亡。另外，鎂離子也可通過保證內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，保護(hù)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［26-27］。動物實驗已證明，給予硫酸鎂可以減少少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的凋亡，并減少腦白質(zhì)損傷和髓鞘脫失的發(fā)生，這也為探究硫酸鎂對腦發(fā)育保護(hù)的具體機(jī)制提供更多可能［22］。

4 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥用于治療動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA），臨床主要使用吲哚美辛、布洛芬，近年也有對乙酰氨基酚的研究報道。吲哚美辛能夠有效拮抗前列腺素對血管的舒張作用，促進(jìn)動脈導(dǎo)管的關(guān)閉［28］。早期研究證明，吲哚美辛可以減少極低出生體重兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，而神經(jīng)遠(yuǎn)期影響則顯示出性別差異，治療組的男孩在學(xué)齡期的全量表智商值明顯優(yōu)于未使用組，但女孩并無差別［29］。這提示吲哚美辛對不同性別早產(chǎn)兒腦發(fā)育的遠(yuǎn)期作用及機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

與吲哚美辛相比，布洛芬不影響腦腸系膜及腎臟血流，腎功能損害、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生率低［28］。一項納入9項研究的Meta分析顯示，布洛芬治療可有效降低PDA的發(fā)生，但腦室內(nèi)出血發(fā)生率與未治療組無差異，并沒有表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用［30］。2021年美國研究人員擬開展一項多中心隨機(jī)對照試驗，觀察早期使用布洛芬治療的早產(chǎn)兒隨訪2歲矯正年齡時的神經(jīng)障礙發(fā)生情況，其研究結(jié)果值得關(guān)注［31］。對乙酰氨基酚作為治療PDA的新方法，Juuj?rvi等［32］對使用該方法治療的早產(chǎn)兒進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果顯示，其神經(jīng)發(fā)育水平與未治療組無差異。另一項歷經(jīng)5年的隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚治療后的長期不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果少見［33］。目前，有關(guān)對乙酰氨基酚防治方法的安全性和有效性還需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗。

5 吸入一氧化氮

吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）主要用于治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓，它可以選擇性調(diào)節(jié)肺血管張力，也是大腦血流和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素［33］。內(nèi)源性一氧化氮在發(fā)育中大腦的髓鞘化和腦損傷調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［34］。然而，外源性iNO對新生兒大腦發(fā)育的直接或長期影響仍然存在爭議，取決于劑量、治療時間、持續(xù)時間和疾病過程等各種因素［35］。最新研究表明，低劑量iNO可通過減少仔豬的神經(jīng)元變性及小膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善炎癥反應(yīng)，達(dá)到嬰兒神經(jīng)保護(hù)的作用［36］。相反，高劑量iNO與自由基的產(chǎn)生和神經(jīng)毒性有關(guān)，對大腦產(chǎn)生有害影響［37］。另外，針對既往隨機(jī)對照試驗的Meta分析顯示，iNO對腦室內(nèi)出血、腦性癱瘓、神經(jīng)發(fā)育或認(rèn)知障礙的發(fā)生率無顯著影響，但因混雜因素較多，未來仍需更多的有力證據(jù)論證iNO使用的最佳方案［38］。

6 促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）可促進(jìn)紅細(xì)胞的成熟及發(fā)育，主要用于早產(chǎn)兒貧血的防治。大量研究表明，EPO具有短期（神經(jīng)營養(yǎng)、抗炎、抗凋亡）和長期神經(jīng)保護(hù)作用（血管發(fā)生、神經(jīng)遺傳）。瑞士一項臨床試驗中，早產(chǎn)兒在生后3 h、12～18 h和36～42 h內(nèi)接受3次EPO治療，腦磁共振成像和追蹤掃描顯示，腦白質(zhì)損傷較少，突觸連接有所改善［39］。相反，美國最新研究中，EPO治療嬰兒的彌散張量成像顯示突觸連接等無明顯改善，且這種影像改變并不影響長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。這可能是因為缺鐵影響突觸發(fā)生及髓鞘形成等，而不是EPO本身影響［40］。最新的Meta分析也表明，EPO改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果有較大異質(zhì)性，未來仍需要考慮鐵缺乏等因素，獲取更多長期有效的隨訪數(shù)據(jù)［41］。另外，EPO對腦發(fā)育的作用機(jī)制研究顯示，EPO可以減少炎癥因子產(chǎn)生，改善損傷后少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡［42］。同時，EPO抑制多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶1的活化，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低腦白質(zhì)損傷的發(fā)生［26，42］。

另外，EPO劑量與神經(jīng)保護(hù)作用呈倒U型曲線，EPO過少或過多均會導(dǎo)致療效下降。2020年一項研究結(jié)果顯示，從出生后24 h至糾正胎齡32周對極早產(chǎn)兒進(jìn)行大劑量EPO治療，并未減少其2歲時神經(jīng)發(fā)育障礙或死亡的發(fā)生［43］。這提示我們，EPO給藥時間、劑量、頻次和總治療時間對神經(jīng)發(fā)育的影響仍需進(jìn)一步研究。

7 咖啡因類藥物

咖啡因類藥物是NICU的常用藥物之一，主要用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停。早期研究證明，枸櫞酸咖啡因有一定神經(jīng)保護(hù)作用［44］。2019年最新研究對胎齡＜29周早產(chǎn)兒使用咖啡因干預(yù)并在矯正胎齡18～24個月隨訪評估神經(jīng)發(fā)育情況，分為早期咖啡因干預(yù)（出生48 h內(nèi)使用首劑）及晚期干預(yù)組（出生48 h后使用首劑）。貝利嬰幼兒發(fā)展量表結(jié)果顯示，早期干預(yù)組得分＜85分的比例明顯低于晚期組（認(rèn)知評分13.4%vs 17.6%；語言評分33.4%vs 40.3%）［45］。另一項長期隨訪研究中，在18～21月齡時枸櫞酸咖啡因治療組的腦性癱瘓及認(rèn)知障礙發(fā)生率均較未治療組減少，隨訪至5歲時認(rèn)知障礙的發(fā)生率較18月齡時降低，但在2組間并無差異，而11歲時2組兒童學(xué)業(yè)和行為障礙的發(fā)生率并無明顯差異［46-47］。因此，枸櫞酸咖啡因呈現(xiàn)一定的長期益處，但使用的最佳劑量等仍待研究。Firman等［48］發(fā)現(xiàn)，對極早產(chǎn)兒早期使用高劑量的枸櫞酸咖啡因并未造成長期神經(jīng)發(fā)育的異常。動物實驗也表明，高劑量咖啡因治療會影響大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞密度及樹突長度，從而產(chǎn)生一系列復(fù)雜影響，而這種變化是否持續(xù)存在并影響遠(yuǎn)期神經(jīng)功能尚需進(jìn)一步驗證［49］。

8 肺表面活性物質(zhì)

肺表面活性物質(zhì)已廣泛應(yīng)用于新生兒呼吸窘迫綜合征的治療，可顯著降低其病死率。早期相關(guān)的研究較多，結(jié)果顯示，肺表面活性物質(zhì)治療組顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生率相對于對照組并無增加［50］。對于遠(yuǎn)期發(fā)育的影響，2002年一項Meta研究分析了過往13項隨機(jī)對照研究顯示，1歲時肺表面活性物質(zhì)治療組的患兒輕度神經(jīng)障礙的發(fā)生率較對照組低，而在2歲和學(xué)齡期時不再觀察到這種差異［51］。近年有關(guān)肺表面活性物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后影響的證據(jù)較少，仍需關(guān)注。

9 亞低溫治療

新生兒缺氧缺血性腦病患兒留下遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率較高，而亞低溫治療可以通過改善腦血管血流，減少再灌注損傷及炎癥反應(yīng)，有效改善神經(jīng)預(yù)后［52］。但需注意，亞低溫治療的應(yīng)用對象、溫度控制、開始及持續(xù)時間等因素對治療的近遠(yuǎn)期效果有重要影響［52］?；仡櫦韧芯考熬C述，治療在生后6 h內(nèi)開始，并維持72 h在33.5℃，可有效減少中重度缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但其遠(yuǎn)期影響仍需隨訪［53-54］。同時，復(fù)溫過程也可引起腦部血流動力學(xué)的波動，增加腦室內(nèi)出血的發(fā)生［55］。因此要注意體溫的穩(wěn)定性，制定最安全有效的治療方案是未來的方向。近年，研究者也在嘗試聯(lián)合使用床旁血流動力學(xué)監(jiān)測及神經(jīng)保護(hù)作用措施。研究顯示，亞低溫治療聯(lián)合抗細(xì)胞因子、EPO等具有協(xié)同治療作用，可通過減少缺血相關(guān)的血腦屏障功能障礙及細(xì)胞因子的表達(dá)，在大腦內(nèi)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這也為未來探索更多亞低溫聯(lián)合治療提供方向［56］。

10 其他治療

隨著醫(yī)療和技術(shù)的不斷進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)更多藥物和治療方法可能對人類早產(chǎn)大腦有神經(jīng)保護(hù)作用。目前有研究表明，臍帶結(jié)扎的延遲可以改善新生兒循環(huán)過渡、提高紅細(xì)胞容積、減少輸血需求及降低壞死性小腸結(jié)腸炎和腦室內(nèi)出血的發(fā)生率，其長期神經(jīng)影響有待研究［57］。除此之外，褪黑素、轉(zhuǎn)鐵蛋白及二甲雙胍等也被證明具有不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用，相關(guān)的隨訪研究也值得進(jìn)一步關(guān)注［21］。

綜上所述，硫酸鎂、咖啡因、EPO等確實對人類早產(chǎn)兒的大腦表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，但其作用有限。此外，尚需要更多研究來評估糖皮質(zhì)激素、抗生素、非甾體類抗炎藥等是否可以在臨床中保護(hù)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育并對其產(chǎn)生長期影響（表1）。同時，未來也會有更多的藥物、細(xì)胞新興療法可以對神經(jīng)發(fā)育或腦損傷產(chǎn)生影響。即便如此，神經(jīng)發(fā)育障礙的早期診斷和干預(yù)治療對促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長發(fā)育仍至關(guān)重要。我們?nèi)孕杓霸缇C合判斷患兒的具體情況，制定最優(yōu)化的治療方案。

表1 不同治療方法對新生兒神經(jīng)發(fā)育影響的最新證據(jù)總結(jié)