波生坦治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓有效性及安全性的Meta分析

李令雪 魏兵 楊明 李沫 賈京晶

（中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院新生兒科，遼寧沈陽(yáng) 110016）

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，使由胎兒型循環(huán)過(guò)渡至正常成人型循環(huán)發(fā)生障礙，而引起的心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀［1］。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中因PPHN住院患兒約占4%，平均每1 000例活產(chǎn)兒中有1～2例發(fā)病，病死率超過(guò)10%［2］，其治療仍然是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。已有研究表明PPHN患兒中血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，波生坦作為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可阻斷內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合，抑制其介導(dǎo)的血管收縮作用，進(jìn)而擴(kuò)張肺血管和降低肺動(dòng)脈壓力［3］。此外，內(nèi)皮素受體還可作用于全身血管平滑肌細(xì)胞，使用波生坦時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)低血壓及轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭等肝臟不良反應(yīng)［4］。目前波生坦治療PPHN的有效性及安全性尚不完全確定。本研究旨在對(duì)波生坦治療PPHN的現(xiàn)有研究進(jìn)行Meta分析，為臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以波生坦、新生兒、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓為中文檢索詞，以bosentan、Ro47-0203、newborn、infant、persistent pulmonary hypertension、persistent fetal circulation、persistent pulmonary hypertension of newborn、PPHN為英文檢索詞，計(jì)算機(jī)全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及網(wǎng)絡(luò)雜志預(yù)發(fā)表平臺(tái)（medRxiv）等。數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年8月31日。同時(shí)檢索相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：中文或英文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象：按照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和胸科協(xié)會(huì)制定的診療指南［5］確診為PPHN的新生兒；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組為安慰劑或其他藥物治療，波生坦組為波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：包括治療失敗率、肺動(dòng)脈壓力、氧分壓、血氧飽和度、三尖瓣反流、住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用或無(wú)有效數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物/離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究員獨(dú)自篩選文獻(xiàn)，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。然后閱讀全文依照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)初篩后的文獻(xiàn)行進(jìn)一步篩選，進(jìn)行交叉核對(duì)。若結(jié)果不一致，共同討論，并由第3名研究員裁決。提取資料包括：文獻(xiàn)的基本信息（作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份）、研究類(lèi)型、樣本量、樣本基本情況（性別、胎齡）、干預(yù)措施、結(jié)局等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［6］對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：（1）是否隨機(jī)分組；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）研究結(jié)局是否盲法評(píng)價(jià)；（5）研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)；（7）是否存在其他偏倚等。針對(duì)納入文獻(xiàn)，對(duì)上述7項(xiàng)做出“是”（低風(fēng)險(xiǎn)）、“否”（高風(fēng)險(xiǎn)）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。任意1條被評(píng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則該文獻(xiàn)被認(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)高；每條都被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則該文獻(xiàn)被認(rèn)為存在低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；余認(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示，均以治療前后的變化量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，根據(jù)I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2≤50%，且P≥0.10，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)可行亞組分析的研究根據(jù)治療方案、研究地域、藥物劑量進(jìn)行亞組分析。可行敏感性分析的研究采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果無(wú)法進(jìn)行合并的研究行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征

經(jīng)過(guò)系統(tǒng)檢索，有1 537篇文獻(xiàn)進(jìn)入初篩，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入8項(xiàng)研究［7-14］（文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1），其中1項(xiàng)研究［8］在歐洲，7項(xiàng)［7，9-14］在亞洲（中國(guó)3項(xiàng)）。研究年限為2012～2021年。波生坦組給予波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療，共214例患兒；對(duì)照組患兒208例，予安慰劑或其他藥物治療。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。納入的8項(xiàng)研究［7-14］均采用隨機(jī)方法，其中4項(xiàng)研究［7-9，11］實(shí)現(xiàn)了分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、對(duì)研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整且不存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，且無(wú)其他偏倚情況，故偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，為高質(zhì)量研究；余4項(xiàng)研究［10，12-14］的研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整且不存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，但可能存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，為中等質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療失敗率6項(xiàng)研究［7-8，10，12-14］報(bào)道了治療失敗率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.62），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波生坦組的治療失敗率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（RR=0.23，95%CI：0.12～0.46，P＜0.001），見(jiàn)圖3。

2.3.2 肺動(dòng)脈壓力4項(xiàng)研究［10，12-14］報(bào)道了肺動(dòng)脈壓力。各研究間異質(zhì)性較低（I2=14%，P=0.32），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，波生坦組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（MD=-11.79，95%CI：-14.85～-8.73，P＜0.001），見(jiàn)圖4。

2.3.3 氧分壓2項(xiàng)研究［12-13］報(bào)道了氧分壓。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間異質(zhì)性高（I2=93%，P=0.0002）。進(jìn)一步行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)這2項(xiàng)研究的治療方案、研究地域、藥物劑量均一致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，波生坦組氧分壓的上升幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=10.21，95%CI：2.96～17.46，P=0.006），見(jiàn)圖5。

2.3.4 血氧飽和度2項(xiàng)研究［12-13］報(bào)道了血氧飽和度的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.45），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，波生坦組血氧飽和度的上升幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=8.30，95%CI：6.05～10.56，P＜0.001），見(jiàn)圖6。

2.3.5 三尖瓣反流2項(xiàng)研究［9，11］報(bào)道了三尖瓣反流。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間異質(zhì)性較高（I2=85%，P=0.009）。分析異質(zhì)性來(lái)源可知，這2項(xiàng)研究的藥物劑量及研究地域相同，但其中1項(xiàng)研究［9］為波生坦聯(lián)合其他藥物治療，另1項(xiàng)研究［11］為單用波生坦治療，結(jié)合臨床考慮存在臨床異質(zhì)性，故行描述性分析。Fatima等［9］研究表明治療前波生坦組與對(duì)照組三尖瓣反流程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（65.52±9.79）mm Hg vs（64.70±9.92）mm Hg，P=0.68］，治療后波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對(duì) 照 組［（41.66±9.47）mm Hg vs（53.30±9.35）mm Hg，P＜0.001］。Farhangdoust等［11］的研究描述治療前波生坦組三尖瓣反流程度大于對(duì)照組，治療后顯示波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對(duì) 照 組［（40.44±5.90）mm Hg vs（45.26±8.47）mm Hg，P=0.04］。

2.3.6 住院時(shí)間3項(xiàng)研究［8-9，11］報(bào)道了住院時(shí)間。各研究間異質(zhì)性較低（I2=14%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，波生坦組的住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.35，95%CI：-1.96～-0.74，P＜0.001），見(jiàn)圖7。

2.3.7 不良反應(yīng)5項(xiàng)研究［7-9，11，14］提及了治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。因其不良反應(yīng)類(lèi)型不同無(wú)法進(jìn)行合并分析，故行描述性分析。Mohamed等［7］報(bào)道：波生坦組出現(xiàn)1例支氣管肺發(fā)育不良，1例氣道反應(yīng)性增高；對(duì)照組發(fā)生3例神經(jīng)系統(tǒng)疾病，2例支氣管肺發(fā)育不良，1例氣道反應(yīng)性增高。Steinhorn等［8］報(bào)道：波生坦組治療后出現(xiàn)3例貧血，3例水腫，2例嘔吐；對(duì)照組僅有1例貧血。Fatima等［9］和Farhangdoust等［11］均報(bào)道波生坦治療后未發(fā)現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)。Vijay Kumar等［14］發(fā)現(xiàn)波生坦治療后有2例肝功能異常，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)肝功能異常等不良反應(yīng)。

2.4 亞組分析

2.4.1 治療方案關(guān)于治療失敗率的6項(xiàng)研究中［7-8，10，12-14］，波生坦組可分為波生坦聯(lián)合其他藥物組及單用波生坦組，分別進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：波生坦聯(lián)合其他藥物治療組［12-14］治療失敗率 小 于 對(duì) 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；單用波生坦治療組［7-8，10］治療失敗率亦小 于 對(duì) 照 組（RR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P＜0.001）。

波生坦聯(lián)合其他藥物治療的3項(xiàng)研究［12-14］對(duì)肺動(dòng)脈壓力的變化進(jìn)行了報(bào)道，對(duì)其進(jìn)行合并分析顯示，波生坦聯(lián)合其他藥物組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.4.2 地域治療失敗率的研究按照地域可分為3項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究［10，12-13］和3項(xiàng)國(guó)外研究［7-8，14］。結(jié)果顯示：國(guó)內(nèi)研究中［10，12-13］波生坦組治療失敗率小于對(duì)照組（RR=0.18，95%CI：0.05～0.58，P=0.004）；國(guó)外研究中［7-8，14］波生坦組治療失敗率亦小于對(duì)照組（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。

對(duì)3項(xiàng)國(guó)內(nèi)關(guān)于肺動(dòng)脈壓力的研究［10，12-13］合并分析顯示，波生坦組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組（MD=-11.39，95%CI：-14.78～-8.01，P＜0.001）。

2.4.3 藥物劑量對(duì)藥物劑量相同的研究［12-14］［1 mg/(kg·次)，q12h］的治療失敗率及肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示：波生坦組治療失敗率 小 于 對(duì) 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；肺動(dòng)脈壓力下降幅度大于對(duì)照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)的方法對(duì)研究結(jié)局行敏感性分析，結(jié)果均與剔除前一致，見(jiàn)表2。

表2 波生坦治療失敗率、肺動(dòng)脈壓力及住院時(shí)間的敏感性分析

3 討論

PPHN主要病理特征為持續(xù)高水平的肺動(dòng)脈血管阻力，血管反應(yīng)性增高，平滑肌重建障礙和血管生成減少［15］。目前PPHN的治療方法包括支持治療，以及使用肺復(fù)張和藥物血管擴(kuò)張劑等，其主要目的是降低肺血管阻力［4］。內(nèi)皮素（endothelin，ET）是內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管收縮劑，ET-A介導(dǎo)的收縮功能增加與ET-B介導(dǎo)的舒張功能減少，可能導(dǎo)致PPHN的發(fā)生［16］。波生坦作為一種非特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑，在成人及兒童肺動(dòng)脈高壓的療效均得到了證實(shí)，但臨床對(duì)波生坦治療PPHN的報(bào)道尚少。

本Meta分析結(jié)果顯示，PPHN患兒應(yīng)用波生坦與未用波生坦比較：治療失敗率低；肺動(dòng)脈壓力下降幅度大于對(duì)照組；氧分壓上升幅度大于對(duì)照組；三尖瓣反流程度小于對(duì)照組；血氧飽和度上升幅度大于對(duì)照組；住院時(shí)間短于對(duì)照組。這與Goissen等［17］及Nakwan等［18］的研究結(jié)果一致。此外，Radicioni等［19］報(bào)道了1例28周的PPHN早產(chǎn)兒接受波生坦治療后肺動(dòng)脈壓力及血氧飽和度也得到改善，因此我們推測(cè)PPHN患兒應(yīng)用波生坦治療有效，且可能不受胎齡的影響。波生坦可同時(shí)結(jié)合ET-A和ET-B，導(dǎo)致二者介導(dǎo)的收縮功能減少和舒張功能增加，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)肺血管的擴(kuò)張，降低肺動(dòng)脈壓力，改善氧合。本Meta分析納入研究的樣本量小，大多數(shù)研究為足月兒，未來(lái)仍需更多的RCT進(jìn)一步評(píng)估驗(yàn)證該結(jié)論。在對(duì)治療方案、研究地域及藥物劑量影響波生坦療效的分層分析中，提示單用波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物，以及波生坦在國(guó)內(nèi)或國(guó)外應(yīng)用的波生坦組治療失敗率均小于對(duì)照組，肺動(dòng)脈壓力下降幅度均大于對(duì)照組，結(jié)果與未分層前相同，與Maneenil等［20］對(duì)40例PPHN患兒進(jìn)行回顧性研究的結(jié)果也相符。由此推斷，單用波生坦或波生坦作為輔助治療對(duì)PPHN患兒均有效。對(duì)所納入的研究進(jìn)行敏感性分析，顯示結(jié)果未產(chǎn)生影響，提示該結(jié)論較為可靠。

波生坦在全身血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、肝功能異常和肝功能衰竭等不良反應(yīng)［4］。藥物性肝損傷是波生坦在治療成人肺動(dòng)脈高壓中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)［21］。本Meta分析有5項(xiàng)研究提及了不良反應(yīng)，波生坦治療的主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、貧血和水腫。貧血及水腫的出現(xiàn)可能是由于波生坦抑制ET保護(hù)紅細(xì)胞和利鈉的作用［22］。Radicioni等［19］及Maneenil等［20］研究報(bào)道了應(yīng)用波生坦治療期間出現(xiàn)短暫低血壓的情況，而本Meta分析所納入文獻(xiàn)無(wú)低血壓的報(bào)道，考慮可能與個(gè)體差異或樣本量大小有關(guān)。因此，在使用波生坦治療時(shí)要警惕低血壓，監(jiān)測(cè)肝功能，并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

本Meta分析的局限性：（1）所納入文獻(xiàn)的樣本量較小，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（2）不良反應(yīng)類(lèi)型不同，無(wú)法進(jìn)行合并分析，安全性需進(jìn)一步評(píng)估；（3）納入研究數(shù)量較少，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，PPHN新生兒?jiǎn)斡貌ㄉ够虿ㄉ棺鳛檩o助治療均可降低治療失敗率、肺動(dòng)脈壓、住院時(shí)間，提高氧分壓和血氧飽和度，但使用波生坦治療時(shí)要監(jiān)測(cè)肝功能，并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床上尚需要更多規(guī)模較大的高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步加以驗(yàn)證，為PPHN的治療提供更可靠的循證學(xué)依據(jù)。