基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探討培元通滯法治療帕金森病的用藥規(guī)律

徐棟，袁永娥，黃世敬

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)針灸科，北京 102600； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院老年病科，北京 100053)

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其好發(fā)于中老年人群，尚無有效治療方法。目前針對(duì)帕金森病的治療只能緩解癥狀，并不能阻止病情的進(jìn)展，更無法治愈[1]。晚期帕金森病患者因運(yùn)動(dòng)功能的喪失，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，也對(duì)家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)[2]。中醫(yī)藥在治療帕金森病上能夠緩解臨床癥狀，減輕藥物不良反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展，具有一定的優(yōu)勢(shì)。黃世敬教授長(zhǎng)期從事中醫(yī)腦病方面的臨床治療、基礎(chǔ)研究及中藥研發(fā)的工作，繼承和發(fā)展了王永炎院士“虛氣留滯”的理論基礎(chǔ)，認(rèn)為肝腎不足、元?dú)馓澨?虛氣)是帕金森病的發(fā)病基礎(chǔ)[3]，因“虛氣”而導(dǎo)致氣滯、瘀血、痰濁阻滯經(jīng)絡(luò)(留滯)，進(jìn)而化火、生風(fēng)，是帕金森病的基本病機(jī)[4]。并在此基礎(chǔ)上提出了“培元通滯”的治療方法，即以益氣、補(bǔ)肝腎以培其元，結(jié)合行氣、活血、化痰、清熱、息風(fēng)以通其滯。該方法在臨床用于帕金森病患者有良好的治療效果。本研究旨在基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探討培元通滯法治療帕金森病的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集2017年5月至2020年10月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)門診運(yùn)用培元通滯法治療的帕金森病患者的處方共147首。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[5]；②符合《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中顫證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全患者；②有精神類疾病患者；③對(duì)相關(guān)藥物過敏患者。

1.2分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2.5)由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥新藥設(shè)計(jì)課題組研發(fā)，是傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的重要工具[7]。該軟件能夠總結(jié)名老中醫(yī)的用藥經(jīng)驗(yàn)，整理與分析文獻(xiàn)醫(yī)案，研究某個(gè)疾病的用藥規(guī)律，并總結(jié)中藥在疾病與方劑配伍中的應(yīng)用規(guī)律，為新藥研發(fā)與處方篩選提供幫助[8]。

1.3數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)庫(kù)建立 錄入所收集患者的姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話、就診日期、就診次數(shù)、四診信息及處方用藥等信息。在錄入完成后，由兩名研究人員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，從而建立帕金森病患者的數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件以方劑分析為突破點(diǎn)，集成關(guān)聯(lián)、規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法。

1.4.1四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 使用軟件中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”功能，對(duì)錄入方劑中藥物的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行數(shù)量的統(tǒng)計(jì)。

1.4.2藥物頻次 運(yùn)用軟件 “數(shù)據(jù)分析”功能中的“頻次統(tǒng)計(jì)”，統(tǒng)計(jì)所錄入處方中藥物的使用頻次。

1.4.3組方規(guī)律 運(yùn)用軟件中的“組方規(guī)律”功能，支持度個(gè)數(shù)(表示藥物組合在處方中同時(shí)出現(xiàn)的個(gè)數(shù))設(shè)置為95，置信度(表示當(dāng)“→”符號(hào)左側(cè)的藥物出現(xiàn)時(shí)，“→”服藥右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率)設(shè)置為0.95。點(diǎn)擊“用藥模式”得到處方中藥物組合的出現(xiàn)頻次，點(diǎn)擊“規(guī)律分析”得到這些藥物的關(guān)聯(lián)性。因黃世敬教授治療帕金森病的處方是在自己經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上加減而成，故支持度個(gè)數(shù)和置信度設(shè)置的數(shù)值均較高。最后通過“網(wǎng)絡(luò)展示”可以將藥物之間的關(guān)系更清楚、直觀的展示出來。

1.4.4新方分析 運(yùn)用軟件中的“新方分析”功能，相關(guān)度：表示兩個(gè)藥物的相關(guān)性，是熵聚類算法一個(gè)重要參數(shù)；懲罰度：是為了減少藥物負(fù)相關(guān)信息干擾的參數(shù)。在軟件開發(fā)人員前期研究中，認(rèn)為相關(guān)度8、懲罰度2能夠最好地反映數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。故本次分析設(shè)置“相關(guān)度為8”“懲罰度為2”。點(diǎn)擊“聚類”“提取組合”對(duì)錄入的方劑進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，生成核心處方，再次進(jìn)行無監(jiān)督的熵層次聚類，從而得到治療帕金森病的新處方，并將藥物用網(wǎng)絡(luò)圖展示出來。

2 結(jié) 果

2.1藥物的四氣、五味及歸經(jīng) 對(duì)147首方劑中所有藥物的四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，治療帕金森病常用的藥物以溫、平、寒為主，藥味以甘、辛、苦為主，主要?dú)w于肝經(jīng)，其次為心、脾、腎經(jīng)。見表1、表2、表3。

表1 治療帕金森病處方藥物的四氣

表2 治療帕金森病處方藥物的五味

表3 治療帕金森病處方藥物的歸經(jīng)

2.2藥物頻次 在錄入的147首方劑中，共涉及中藥137味，使用頻率超過30次的藥物見表4。其中以地龍使用頻率最高，為140次，占95.24%；其次為僵蠶、茯苓、全蝎、遠(yuǎn)志、黃芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、當(dāng)歸、黃精等。

表4 治療帕金森病處方中使用頻次≥30次的藥物

2.3組方規(guī)律 將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為95，得到藥物模式見表5。共包含7味常用中藥，分別為地龍、僵蠶、全蝎、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲、黃芪。設(shè)置置信度為0.95，得到這7味中藥大于0.95關(guān)聯(lián)系數(shù)的組合，見表6。最后通過“網(wǎng)絡(luò)展示”將這7味藥物的關(guān)系更清楚、直觀的展示出來，見圖1。

表5 治療帕金森病處方中使用頻次≥95次的藥物組合

表6 治療帕金森病處方中使用頻次≥95次藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則 (置信度≥0.95)

2.4新方分析 設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2，對(duì)錄入的147首處方中的藥物進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，得到含有3、4味藥的核心組合，見表7。將這些核心組合進(jìn)一步予無監(jiān)督的熵層次聚類，得出13首治療帕金森病的新處方，見表8；使用“網(wǎng)絡(luò)展示”，對(duì)得到的新處方中的各個(gè)藥物進(jìn)行直觀的展示，見圖2。

圖1 治療帕金森病新處方中支持度個(gè)數(shù)為95、置信度為0.95的7味藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

表7 治療帕金森病核心藥物組合

表8 治療帕金森病新方組合

3 討 論

帕金森病屬于中醫(yī)學(xué)“震顫、顫證、震顫麻痹”的范疇。該病病程較長(zhǎng)，纏綿難愈，所以在治療上切勿妄圖速效，應(yīng)循序漸進(jìn)[9]。帕金森病治療應(yīng)以益氣、補(bǔ)肝腎以培其元，結(jié)合行氣、活血、化痰、清熱、息風(fēng)等方法以通其滯。使用頻率較高的藥物為地龍、僵蠶、茯苓、全蝎、遠(yuǎn)志、黃芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、當(dāng)歸、黃精、紅花等，符合“培元通滯法”的治療原則。帕金森病治療的根本在于培元，多用藥性溫、平，藥味甘、辛的藥物；在培元的基礎(chǔ)上使用藥性寒、涼，性味苦、咸的藥物以通滯，使補(bǔ)而不滯、補(bǔ)而不膩[10]。

根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析的組方規(guī)律可以看出：①以黃芪為核心。在用藥方面重用補(bǔ)氣藥以益氣培元。《醫(yī)宗己任編·戰(zhàn)振栗》言：“大抵氣血俱虛，不能養(yǎng)榮筋骨，故為之振搖不能主持也。”認(rèn)為帕金森病的病機(jī)為氣血虧虛而生風(fēng)。黃芪為補(bǔ)氣之要藥，本研究使用黃芪的常用量為60～150 g。通過重用黃芪配伍少許補(bǔ)益肝腎之品，以達(dá)到益氣培元的目的。且益氣亦具有行氣活血之功，使補(bǔ)而不滯?！夺t(yī)方集解》曰：“氣與血猶水也，盛則流暢，虛則鮮有不滯者”。現(xiàn)代研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致帕金森病患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡的重要因素[11]。而黃芪中的黃芪甲苷具有抗氧化作用，能夠清除細(xì)胞中氧自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的作用[12]。同時(shí)，黃芪甲苷還能顯著增加帕金森病小鼠自發(fā)活動(dòng)計(jì)數(shù)值，并顯著提高1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型紋狀體多巴胺及高香草酸的含量，且呈劑量依賴性，從另一個(gè)角度證明了重用黃芪的意義[13]。②息風(fēng)藥對(duì)：地龍-全蝎-僵蠶。帕金森病之震顫、僵硬、強(qiáng)直皆為風(fēng)之象?！夺t(yī)學(xué)綱目·顫振》中云：“風(fēng)顫者，以風(fēng)入于肝臟經(jīng)絡(luò)，上氣不守正位，故使頭招面搖，手足顫掉也”。故將息風(fēng)藥貫穿帕金森病治療的始終，常使用蟲類藥物，如全蝎、僵蠶、地龍等，以起到搜風(fēng)通絡(luò)止痙之功[14]。全蝎、地龍、僵蠶，這三味藥為常用息風(fēng)通絡(luò)的組合，能清熱、止痙、化痰，尤其對(duì)帕金森病患者的震顫及肌張力增高所致關(guān)節(jié)拘攣而挾痰熱者療效顯著[15]?，F(xiàn)代研究證明，全蝎中的提取物蝎毒耐熱肽也具有保護(hù)帕金森病受損神經(jīng)的作用[16]。地龍中的蛋白多肽類成分對(duì)帕金森病

小鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用[17]。僵蠶中含有的活性寡肽能夠有效抑制乙酰膽堿酯酶，而乙酰膽堿酯酶被認(rèn)為可能參與帕金森病患者發(fā)病過程中的神經(jīng)元凋亡[18]。③化痰藥對(duì)：茯苓-遠(yuǎn)志-石菖蒲?！爸T痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕”“頑病多痰”，所以痰濕阻滯經(jīng)絡(luò)是帕金森病患者肢體僵硬、肌肉強(qiáng)直的病理因素，也是導(dǎo)致帕金森病遷延不愈、病情復(fù)雜的重要原因[19]。石菖蒲、遠(yuǎn)志二藥合用，相須相輔，化痰開竅之力加強(qiáng)，使痰濁消散不蒙清竅。配伍茯苓淡滲利濕，又兼能健脾?？紤]到帕金森病病程長(zhǎng)，患者需要長(zhǎng)期服藥，所以固護(hù)脾胃也是臨床需要兼顧的問題?，F(xiàn)代研究證明，硫酸化茯苓多糖能夠降低體內(nèi)自由基含量，減少丙二醛和過氧化氫的產(chǎn)生，保護(hù)腦神經(jīng)元細(xì)胞[20]。遠(yuǎn)志皂苷不僅可以減少活性氧自由基的產(chǎn)生，還可以抑制黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子，減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[21]。石菖蒲中的主要成分β-細(xì)辛醚能夠減少左旋多巴在腦外轉(zhuǎn)化成多巴胺所產(chǎn)生的副作用，并提高腦內(nèi)多巴胺的含量，從而改善帕金森病模型大鼠的自主運(yùn)動(dòng)功能、平衡能力與協(xié)調(diào)性及感覺運(yùn)動(dòng)整合功能[22]。

此外，中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)通過統(tǒng)計(jì)分析還得到了具有潛在規(guī)律的核心藥物組合，并得出13首新方組合。充分體現(xiàn)了對(duì)于帕金森病的治療，除益氣、息風(fēng)、化痰外，還要兼顧患者人群特點(diǎn)，老年人多有肝腎不足、肝腎陰虛，故用生地、山茱萸、山藥、黃精、鱉甲等滋陰補(bǔ)腎之品，配合益氣藥物共同起到“培元”的作用。氣虛推動(dòng)無力，血行緩慢而成瘀，所以在益氣的同時(shí)配伍活血藥可起到較好的效果，且有“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意。除震顫、強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有失眠、情志不暢、大便不通等非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重影響帕金森病患者的生活質(zhì)量，遂常配伍重鎮(zhèn)、疏肝、通便之品以改善患者癥狀，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀的思想。

綜上所述，運(yùn)用培元通滯的治療方法，以益氣培元、息風(fēng)、化痰為主，配伍行氣、活血、滋陰、清熱等藥物可有效緩解帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高生活、工作能力，改善生活質(zhì)量，延緩疾病的進(jìn)展，為臨床治療帕金森病提供了一種新思路與方法，也為以后專方專藥治療帕金森病奠定了基礎(chǔ)。