結直腸癌的靶向藥物治療進展

燕建洲，邊芳，馬桂，張文權

(1.蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

近年來結直腸癌的發(fā)病率也逐年呈上升趨勢，且發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化。結直腸癌的發(fā)病率和死亡率僅次于胃癌和食管癌，是第三大常見癌癥。2018年統(tǒng)計，新增結直腸癌占全部腫瘤的10%，死亡率占全部腫瘤的9%。結直腸癌目前的治療主要是以手術為主，術后結合化療、放射治療、靶向藥物治療、中藥治療等。然而，放化療不良反應較大，對患者的造成的副反應較多，有些患者甚至不能耐受化療，導致免疫力急速下降，加速了腫瘤的快速發(fā)展。而分子靶向治療特異性高，副反應相對較少，將成為目前較為理想的一種治療方案。分子靶向藥物是指利用靶細胞與正常細胞之間分子生物學上的差異(包括基因、酶、信號轉導等不同特性)，定向將藥物作用于靶細胞，抑制該細胞的生長增殖，最后使靶細胞滅亡的一類藥物。腫瘤血管的生成是惡性腫瘤生長發(fā)育繁衍的必要條件。新生血管為腫瘤細胞提供腫瘤所需的營養(yǎng)和氧氣，維持腫瘤細胞生長的內環(huán)境?；诖它c，特異性阻斷腫瘤細胞與血管生成之間的供給，可能是控制腫瘤生長的有效手段。目前臨床研究應用的分子靶向藥物很多，歸納總結主要包括以下幾種：(1)抑制腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體(EGFR)的藥物；(2)抑制血管內皮生長因子(VEGF)信號傳導通路的藥物；(3)抑制受體酪氨酸激酶及其下游級聯(lián)反應的藥物；(4)免疫靶向治療藥物。前兩種主要是阻止信號分子和受體的結合；第三種是抑制激酶的催化過程。

1 表皮生長因子受體抑制劑

表皮生長因子受體(EGFR)家族均具有酪氨酸激酶活性，所以又稱為酪氨酸激酶蛋白。該家族包含四個成員，即ErbB21(EGFR)、ErbB22(HER-22)、ErbB23(HER-23)和ErbB24(HER-24)。這些受體存在于細胞膜表面，負責細胞外、細胞內和跨膜區(qū)功能區(qū)。這些受體與表皮生長因子(EGF) 和轉化生長因子α結合后激活細胞核內激酶并引發(fā)下游信號通路，從而影響細胞的增殖、凋亡和細胞周圍血管的形成，所以阻斷EGFR的信號轉導，就可發(fā)揮抗腫瘤的生物學效應。

西妥昔單抗是一種IgG1單克隆抗體，它通過與EGFR 胞外區(qū)特異性結合，有效阻斷EGFR的信號傳導，降低了酪氨酸激酶激活，從而改變了腫瘤生長和轉移相關的細胞功能，包括細胞增殖、DNA復制、存活時間、腫瘤血管生長、細胞的遷移及侵襲等。2004年2月13日FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)宣布批準西妥昔單抗用于晚期轉移性結直腸癌的治療。西妥昔單抗在我國上市，多項實驗研究表明抗EGFR藥物只對攜帶野生型KRAS同源組的腫瘤才有明顯的效果。西妥昔單抗對RAS野生型轉移性結直腸癌患者，且原發(fā)病灶位于左側者，客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面有了顯著提高。但是西妥昔單抗是否可用于RAS野生型轉移性結直腸癌患者一線治療后的維持治療及一線治療進展后的后續(xù)治療問題仍有爭論。

COIN-B研究表明停藥組與西妥昔單抗治療組PFS分別為12.2和14.3個月，不良反應在患者可耐受范圍。Feng等研究提示西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療相比，使用西妥昔單抗二線治療后PFS分別為7.7和4.5個月，OS分別為21.1和14.3個月，差異有統(tǒng)計學意義。

2 抑制血管內皮生長因子靶點的抑制劑

腫瘤細胞的血管生成對腫瘤的生長、侵襲和轉移均有著重要的作用。因此，抑制腫瘤中血管的生成，是目前研究抗腫瘤藥物的另一個方向。腫瘤組織中血管的生成受到多種因素的影響，例如血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血管抑素、內皮抑素等對腫瘤血管的生成有不同的促進或抑制作用。VEGF基因編碼包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-D、VEGF-E四種亞型。VEGF通過與VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 三種酪氨酸激酶受體的相互作用，引起胞質激酶磷酸化，激活下游信號的通路，從而刺激血管內皮細胞的增殖和遷移，如果阻斷這種結合過程中任一環(huán)節(jié)，最終抑制腫瘤的生長和遷移。

貝伐珠單抗為重組人源化的VEGF單克隆抗體，它的主要作用靶點為VEGF-A。作用機制如下：直接阻斷VEGF與其受體的結合，抑制腫瘤血管形成；抑制腫瘤分泌的因子，這些因子可誘導血管的形成，使腫瘤細胞因缺血缺氧而死亡；改變腫瘤血管內外的滲透壓，使腫瘤間質中的壓力降低；與化療藥物聯(lián)合使用時還可增加血管的通透性，促進了化療藥物向腫瘤間質中滲透，增加了化療藥物的敏感性；貝伐珠單抗還可抑制腫瘤干細胞的生長。在2004年美國FDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為轉移性結直腸癌的一線治療方案。2010年貝伐珠單抗在我國上市。Ecog 3 2OO項研究表明貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX(OXA+5-FU/CF)組對比FOLFOXX組，中位OS分別為12.9個月和10.8個月(=0.001)，中位PFS分別為 7.3個月和4.7個月(＜0.001)，ORR分別為22.7%和8.6%(＜0.000 1)。REACT研究是關于貝伐珠666單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類化療方案治療晚期轉移性結直腸癌的一項前瞻性、非干預性、多中心臨床研究，共入組606例轉移性結直腸癌，一線患者453例，二線患者153例，結果顯示ORR為18.%，一線患者和二線患者的ORR分別為21.0% 和10.5%(=0.0035)；中位PFS為9.1個月；中位OS為21.9個月。一線患者與二線患者的中位PFS和中位OS差異均無統(tǒng)計學意義，結果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療，用于一線或二線治療國人mCRC患者的總體安全性良好，臨床獲益明顯。

3 抑制受體酪氨酸激酶及其下游級聯(lián)反應的藥

抗血管生成小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，目前也被應用于臨床治療各種腫瘤，靶向促血管生成受體抑制劑 [主要是靶向抑制VEGF受體(VEGFR)家族的TKI]的發(fā)展，對于某些類型癌癥預后有明顯療效。然而，TKI有一定的藥物毒性和耐藥性，對于TKI治療效果較好的患者和不好的患者，目前暫無特異性標記物能夠篩選，所以實現(xiàn)精準治療仍然處于困難階段。中國FDA和美國FDA目前已批準了11種抗血管生成的小分子受體TKI，主要用于晚期腫瘤的治療。

瑞戈非尼是一種多靶點激酶抑制劑，主要作用靶點 為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、BRAF、RET、KIT、PDGFR、TIE-2、和 FGFR。瑞戈非尼通過抑制相應的靶點激酶，全程參與細胞的正常分泌功能以及細胞的病理學過程，例如腫瘤發(fā)生、腫瘤血管的生成和腫瘤微環(huán)境的改變，來達到抑制腫瘤的發(fā)生。瑞戈非尼于 2017年3月正式被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市，可用于標準化治療失敗的晚期結直腸癌、胃腸間質瘤和肝細胞癌的患者。CORRECT 研究將結直腸癌患者經標準化治療后仍出現(xiàn)疾病進展的患者隨機分為兩組，治療組給予瑞戈非尼，對照組給予安慰劑，結果顯示治療組患者的中位總生存期(OS)高達 6.4 個月，明顯長于對照組患者，而且所有亞組中(野生型和突變型 KRAS)均表現(xiàn)出同等的OS 獲益，這一實驗結果表明瑞戈非尼的有效性與KRAS狀態(tài)并無關系，其安全性良好。CORRECT試驗首次證實了瑞戈非尼在結直腸癌治療中，患者OS明顯有效。亞洲地區(qū)開展的CONCUR 研究結果表明，結直腸癌患者經化療失敗后，分別給予瑞戈非尼及安慰劑治療，而瑞戈非尼組的總生存率顯著優(yōu)于安慰劑，且瑞格非尼組中位總生存期明顯長于安慰劑組。REVERCE 等研究了 KRAS-2野生型轉移性結直腸癌患者經標準化治療失敗后，給予瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康(RC組)和西妥昔單抗±伊立替康序貫瑞戈非尼(CR組)。結果提示RC組的中位總生存期17.4個月， CR組的 中位總生存期11.6個月，RC組明顯優(yōu)于CR組(HR=0.61，＜0.05)，差異有統(tǒng)計學意義；RC 組中位無進展生存期為2.4個月，CR 組中位無進展生存期為 4.2個月，兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。

4 免疫靶向治療藥物

免疫靶向藥物包括細胞毒 T 淋巴細胞抗原-4抑制劑、程序性死亡分子受體(PD-1)抑制劑和程序性死亡分子配體(PD-L1) 抑制劑。PD-1是T淋巴細胞表面的受體，PD-L1則是一種腫瘤細胞表面表達的配體， PD-1與PD-L1相互結合后可抑制效應T細胞的功能，使其無法識別癌細胞，最終使癌細胞產生免疫逃逸，迅速生長。然而抑制劑則能夠有效地阻斷PD-1與PD-L1的結合，使效應T細胞發(fā)揮殺傷癌細胞的功能，最終達到治療腫瘤的目的。納武單抗和派姆單抗是PD-1 抑制劑的代表性藥物，阿特唑利單抗是PD-L1 抑制劑的代表性藥物。曾將PD-1/PD-L1抑制劑用于未經篩選的轉移性結直腸癌患者治療，治療結果未見明顯療效，有試驗將PD-L1陽性的患者納入治療組，行抗PD-1治療后，亦未獲得明顯療效。CheckMate-142Ⅱ期研究試驗的結果表明，派姆單抗在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定表型轉移性結直腸癌患者的治療中均有明顯效果，而在非高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定表型轉移性結直腸癌患者中無明顯療效。

5 討 論

對于晚期結直腸癌的治療，分子靶向藥物的出現(xiàn)為患者的治療帶來新的思路，目前在臨床的應用中已經越來越重要了，諸如西妥昔單抗通過與EGFR 胞外區(qū)特異性結合，改變了腫瘤生長和轉移相關的細胞功能，顯著提高患者的生存期。貝伐珠單抗直接阻斷VEGF與其受體的結合，抑制腫瘤干細胞的生長，延長患者生存時間。瑞戈非尼是一種多靶點激酶抑制劑，抑制相應的靶點激酶，影響腫瘤微環(huán)境，達到抑制腫瘤的發(fā)生，提高治療效果。免疫靶向藥物抑制劑則能夠有效地阻斷PD-1與PD-L1的結合，使效應T細胞發(fā)揮殺傷癌細胞的功能，最終達到治療腫瘤的目的。

總體而言，在晚期結直腸癌的治療中應用分子靶向藥物可明顯改善治療效果，提高患者總生存期，尤其是EGFR信號通路抑制劑和血管生成抑制劑，在臨床應用與觀察中可明顯提高轉移性結直腸癌患者的總生存期和客觀緩解率，對轉移性結直腸癌患者治療方面提供了一個新的領域。但是由于分子靶向藥物價格昂貴，部分未納入醫(yī)保，所以接受靶向治療的患者總體較少，臨床研究數(shù)據(jù)不足，觀察期有限，且有些藥物有不良反應，部分靶向藥物國內尚未上市，靶向治療還不能實現(xiàn)廣泛應用，無法達到腫瘤的個體化精準治療。抗PD-1抗體在轉移性結直腸癌治療上暫時獲得了初步探索，有待大數(shù)據(jù)進一步證實療效。合理選擇靶向藥物是提高晚期結直腸癌治療水平的關鍵，不同靶向藥物是否可聯(lián)合應用或用于轉移性結直腸癌患者一線治療后的維持治療及一線治療進展后的后續(xù)治療問題仍有爭論。相信隨著分子生物學的進展和靶向藥物在臨床中的應用，更精準、更有效、經濟安全的靶向藥物會不斷問世，為晚期結直腸癌患者的治療帶來福音。