探究阿昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床療效及安全性分析

史彥香，郭春霞，楚漢雨

（1.莒縣人民醫(yī)院小兒內(nèi)科；2.莒縣人民醫(yī)院內(nèi)科，山東日照 276500）

病毒性腦炎為兒科常見感染性疾病，主要特征為意識(shí)狀態(tài)異常、發(fā)熱、癲癇，具有起病急、病程進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)，需積極治療，減輕對(duì)患兒身心健康的影響[1]。臨床針對(duì)小兒感染性疾病，較常應(yīng)用阿昔洛韋治療，該藥物是一類核苷酸類抗病毒藥，可通過抑制病毒的DNA合成而起到抗病毒的作用，能顯著減輕患兒痛苦；此外，納洛酮在小兒感染性疾病的治療中亦應(yīng)用廣泛，該藥物為阿片受體拮抗劑，對(duì)減輕患兒頭痛、改善患兒意識(shí)障礙癥狀有積極作用[2]?；诖耍敬窝芯窟x取124例小兒病毒性腦炎患兒，將阿昔洛韋、納洛酮聯(lián)合用于該類患兒的治療中，觀察是否能增強(qiáng)療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取莒縣人民醫(yī)院2019年4月至2021年5月收治的124例小兒病毒性腦炎患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組，各62例。對(duì)照組：男患兒35例，女患兒27例，年齡3~11歲，平均年齡（7.32±1.32）歲，病程1~4 d，平均病程（2.53±0.32）d；觀察組：男患兒34例，女患兒28例，年齡2~12歲，平均年齡（7.30±1.33）歲，病程1~5 d，平均病程（3.01±0.98）d。兩組患兒基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)莒縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過臨床輔助檢查均確診為病毒性腦炎[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病者；②凝血功能異常者；③對(duì)本研究所用藥物有過敏史者。

1.2 治療方法 兩組患兒均給予鎮(zhèn)靜、降低顱內(nèi)壓、解痙、抗感染、維持電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予患兒阿昔洛韋（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068119，規(guī)格：10 mL∶0.25 g），靜脈滴注，用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋至100 mL，使藥物濃度＜7 g/L，按照每次10 mg/kg標(biāo)準(zhǔn)給予患兒靜脈滴注，1次/12 h，持續(xù)治療1周。

觀察組患兒于對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合納洛酮（北京華素制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10900021，規(guī)格：1 mL∶0.4 mg），采取濃度為5% 100 mL葡萄糖注射液稀釋后，按照每次0.02 mg/kg標(biāo)準(zhǔn)靜脈滴注，1次/8 h，持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患兒的臨床療效。顯效：發(fā)熱、肌肉酸痛、驚厥等癥狀消失，腦電圖等影像檢查無(wú)異常；有效：癥狀緩解，腦電圖檢查顯示好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀及體征未見改善，甚至加重?？傆行?［（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)］×100%。②觀察兩組患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異蛋白（S-100β）水平。治療前后采集患兒晨起空腹血液3 mL，采用離心機(jī)（武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，湘長(zhǎng)械備20140072號(hào)，型號(hào)：TDZ5-WS）離心，半徑為6 cm，離心速率1 500 r/min，離心時(shí)間10 min，獲取上層血清。應(yīng)用酶標(biāo)儀（美國(guó)BioRad公司，型號(hào)：Med550），采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NSE、S-100β。③觀察兩組患兒炎癥因子水平。治療前后采集患兒晨起空腹血液3 mL，采用離心機(jī)離心，半徑6 cm，離心速率2 500 r/min，離心時(shí)間10 min獲取上層血清，用全自動(dòng)生化分析儀（武漢宏康世紀(jì)科技發(fā)展有限公司，粵械注準(zhǔn)20162400884，型號(hào)：SL800）及配套試劑，采取雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），采取散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）。④觀察兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)、血壓升高、心率加快，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采取[例（%）]表示，χ2檢驗(yàn)，血清NSE、S-100β水平、炎癥因子水平等計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05代表組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組、對(duì)照組治療有效率分別為90.32%、74.19%，觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒血清NSE、S-100β水平比較 治療前，兩組患兒血清NSE、S-100β水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒上述各項(xiàng)血清水平均低于治療前，且觀察組患兒更低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒血清NSE、S-100β水平比較（ug/L， ）

表2 兩組患兒血清NSE、S-100β水平比較（ug/L， ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；S-100β：中樞神經(jīng)特異蛋白。

組別 例數(shù) NSE S-100β治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 62 17.15±1.26 10.92±0.86* 3.35±0.62 1.32±0.06*對(duì)照組 62 17.19±1.24 11.75±1.05* 3.36±0.60 2.13±0.03*t值 0.178 4.815 0.091 95.077 P值 0.429 0.000 0.464 0.000

2.3 兩組患兒炎癥因子水平比較 治療前，兩組患兒TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-6、CRP炎癥因子水平均低于治療前，且觀察組患兒更低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（ ）

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（ ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；CRP：C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) TNF-α（pg/mL） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 62 1 683.69±85.68 1 165.89±63.58* 0.59±0.13 0.32±0.06* 13.59±3.51 5.14±0.12*對(duì)照組 62 1 684.70±85.69 1 542.85±36.71* 0.60±0.11 0.46±0.09* 13.60±3.50 6.79±0.37*t值 0.066 40.429 0.462 10.191 0.016 33.401 P值 0.948 0.000 0.322 0.000 0.494 0.000

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組、對(duì)照組患兒并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.29%、8.06%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

病毒性腦炎為小兒多發(fā)疾病，在我國(guó)以單純皰疹病毒與腸道病毒感染為主，隨著病情進(jìn)展，會(huì)導(dǎo)致患兒腦血管內(nèi)皮發(fā)生變性壞死，出現(xiàn)神經(jīng)元水腫，致使神經(jīng)髓鞘變性，影響腦細(xì)胞生成的同時(shí)，嚴(yán)重危及患兒生命健康[4]。

縱觀臨床，針對(duì)病毒性腦炎患兒的治療，仍無(wú)特效藥物，多以抗病毒、對(duì)癥支持治療為主，其中應(yīng)用范圍較廣的藥物為阿昔洛韋，該藥物為嘌呤類似物，屬于抗病毒藥物，對(duì)病毒親和力及選擇性較高（主要抑制水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等），用藥后，能競(jìng)爭(zhēng)性地爭(zhēng)奪病毒脫氧核苷合成所需的病毒腺苷激酶；可在體內(nèi)迅速活化為阿昔洛韋三磷酸酯，有效抑制病毒DNA聚合酶的產(chǎn)生，阻礙病毒復(fù)制；此外，其還能結(jié)合增長(zhǎng)的DNA鏈，中斷病毒DNA鏈轉(zhuǎn)錄過程，達(dá)到抗病毒，阻止病情進(jìn)展，減輕患兒痛苦的目的[5]。

值得注意的是，觀察病毒性腦炎病情進(jìn)展的情況發(fā)現(xiàn)，病毒入侵患兒腦組織，大量增殖復(fù)制后，會(huì)加速神經(jīng)細(xì)胞的破壞，加劇神經(jīng)系統(tǒng)損害[6]。神經(jīng)系統(tǒng)受損后，會(huì)進(jìn)一步促使內(nèi)源性阿片受體大量釋放，使細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平顯著降低，腦部血流量減少，顱內(nèi)壓顯著升高，誘發(fā)腦水腫的出現(xiàn)，加重病情[7]。由此提示臨床減輕腦水腫改善病情，可從抑制阿片受體方面入手。此次研究，觀察組患兒所用藥物納洛酮?jiǎng)t為阿片類受體拮抗劑，能高效結(jié)合阿片受體，改善腦部神經(jīng)功能障礙癥狀，且該藥物還能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促使鈉、鉀離子與三磷酸腺苷酶（ATP酶）的功能恢復(fù)，有效改善患兒血管痙攣、呼吸抑制的癥狀，并減輕其痛苦[8]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的觀察組患兒治療有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)聯(lián)合用藥確能增強(qiáng)療效。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，小兒病毒性腦炎的發(fā)病過程中，血清NSE、S-100β等神經(jīng)細(xì)胞損害標(biāo)志物，與介導(dǎo)炎性反應(yīng)、腦組織損傷加劇、血腦屏障破壞等生理過程有密切聯(lián)系，由此可知，通過觀察上述指標(biāo)水平亦可評(píng)估病情，并制定相應(yīng)的治療方案[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒血清NSE、S-100β低于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)聯(lián)合用藥可減輕疾病對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害。分析原因，納洛酮在減輕人胚胎大腦神經(jīng)元缺氧所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷中，有積極作用，可最大程度阻止疾病對(duì)患兒神經(jīng)細(xì)胞的損害，顯著發(fā)揮改善缺氧神經(jīng)元，抑制谷氨酸釋放的作用，最終達(dá)到減輕興奮性神經(jīng)毒性和患兒痛苦的目的[10-11]。分析納洛酮減輕神經(jīng)細(xì)胞損害的作用機(jī)制，可能與納洛酮可調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞因子、影響細(xì)胞因子受體表達(dá)密切相關(guān)。

TNF-α為單核巨噬細(xì)胞分泌，參與多項(xiàng)生理過程，當(dāng)血腦屏障受病毒侵犯時(shí)，在病毒與炎性因子刺激下，TNF-α水平會(huì)顯著提升，加速炎癥反應(yīng)進(jìn)展[12]。IL-6為促炎癥反應(yīng)因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化中有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)指標(biāo)在病毒性腦炎患兒體內(nèi)異常高表達(dá)[13]。而CRP為炎癥反應(yīng)敏感指標(biāo)。由此可知，TNF-α、IL-6、CRP均參與病毒性腦炎患兒的病理過程。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說明聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，顯著減輕患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)，控制病情。最后觀察兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可知聯(lián)合用藥未疊加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，對(duì)病毒性腦炎患兒在阿昔洛韋基礎(chǔ)上加以納洛酮治療，能顯著增強(qiáng)療效、改善血清指標(biāo)、穩(wěn)定病情，且不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。