不同扳機(jī)方式對(duì)多囊卵巢綜合征患者新鮮周期移植妊娠結(jié)局的影響比較

劉偉 許丹丹 童潔 任建枝

中國(guó)人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廈門(mén) 361000

近年來(lái)由于生活習(xí)慣的改變、生活壓力的增加，多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）的發(fā)生率越來(lái)越高，在育齡期婦女中發(fā)病率為8%～18%，可導(dǎo)致月經(jīng)稀少、閉經(jīng)和不孕等問(wèn)題［1-2］。部分患者經(jīng)多個(gè)周期促排卵治療后仍無(wú)法受孕，則建議行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕。而IVF-ET 助孕過(guò)程中，PCOS 患者極易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS），然而OHSS 發(fā)生會(huì)引起血液濃縮及血容量不足，導(dǎo)致重要臟器灌注減少以致功能障礙甚至衰竭，嚴(yán)重時(shí)會(huì)誘發(fā)血栓形成，危及患者生命［3］，而且給患者增加了額外醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于PCOS患者在獲得滿意妊娠結(jié)局的同時(shí)，如何更好地降低OHSS發(fā)生率成為生殖中心領(lǐng)域亟待解決的難題。

本研究采用回顧性隊(duì)列研究分析PCOS 患者在IVF-ET治療過(guò)程中，不同的扳機(jī)方式是否會(huì)影響新鮮周期妊娠結(jié)局及OHSS發(fā)生率。

資料與方法

1、研究對(duì)象

回顧性分析中國(guó)人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院生殖中心2017年1月至2020年6月收治的PCOS 并行IVE-ET 助孕患者。共篩出255 例患者，根據(jù)不同扳機(jī)方式分 為HCG 扳機(jī)組81 例、GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳 機(jī)組（聯(lián)合扳機(jī)組）174例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷為PCOS 的患者；（2）18 kg∕m2≤體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≤24 kg∕m2；（3）年齡20～35歲；（4）采用拮抗劑靈活方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他臟器病變的不孕，如輸卵管積水、甲狀腺疾病、垂體性病變；（2）子宮存在器質(zhì)性病變，如宮腔粘連、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤；（3）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及反復(fù)移植失敗的患者；（4）染色體異常的患者。比較兩組一般資料、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、MⅡ卵率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、早期流產(chǎn)率及OHSS 發(fā)生率。

2、研究方法

患者月經(jīng)來(lái)潮第2 天進(jìn)行促排卵，予以注射用重組人促卵泡激素（默克雪蘭諾有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20080030）皮下注射，112.5～150.0 IU∕d，當(dāng)檢測(cè)到直徑≥18 mm 的卵泡有2 個(gè)時(shí)，開(kāi)始扳機(jī)，并扳機(jī)后36 h 取卵。在扳機(jī)時(shí)，有超過(guò)15 個(gè)直徑＞14 mm 的卵泡時(shí)，或者檢測(cè)雌激素＞14680 pmol∕L 時(shí)，予以注射用醋酸曲譜瑞林（IPSEN PHARMA BIOTECH，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140298）0.2 mg皮下注射+人絨毛膜促性腺激素（HCG，寧波人健藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021022）2000 IU 肌肉注射；若在扳機(jī)時(shí)，未達(dá)到上述條件，則予以艾澤（Merck Sperono S.P.A，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20130091）250 μg皮下注射。新鮮周期IVF-ET條件：獲卵數(shù)＜20 個(gè)，雌激素＜5000 pmol∕L，孕酮（P）＜4.77 nmol∕L，OHSS 為低風(fēng)險(xiǎn)。研究組：行GnRH-a 扳機(jī)，予戊酸雌二醇片（DELPHARM Lille S.A.S，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160679）口服，2 mg∕次，2次∕d；地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170221）口服，20 mg∕次，2 次∕d；黃體酮緩釋凝膠（Fleet Laboratoires Ltd，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140552）塞陰道，90 mg∕次，1 次∕d；取卵之日開(kāi)始應(yīng)用，直至受孕后10 周停用。對(duì)照組：行HCG 扳機(jī)，除不用戊酸雌二醇片以外，余同研究組。

3、觀察指標(biāo)

（1）記錄促性腺激素（Gn）首次用量、Gn 使用總量、Gn使用時(shí)間、MⅡ卵率、可利用胚胎數(shù)，開(kāi)始扳機(jī)時(shí)雌二醇（E2）水平、直徑＞14 mm 的卵泡數(shù)、總卵泡數(shù)；（2）觀察并記錄總?cè)焉飻?shù)、多胎妊娠數(shù)、繼續(xù)妊娠數(shù)、早期流產(chǎn)數(shù)；（3）評(píng)估出現(xiàn)OHSS情況，并將OHSS分為輕、中、重3級(jí)。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件采用SPSS 21.0，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1、兩組患者一般資料比較

年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、不孕類(lèi)型、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、抗繆勒管激素、基礎(chǔ)竇卵泡個(gè)數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2、兩組患者促排卵周期情況比較

HCG 扳機(jī)組MⅡ卵率為88.78%（641∕722），聯(lián)合扳機(jī)組為89.02%（1395∕1567），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.030，P=0.864）。兩組Gn 啟動(dòng)劑量、Gn 使用總量、Gn 使用總天數(shù)、可利用胚胎數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；扳機(jī)日E2 水平、直徑＞14 mm 的卵泡數(shù)、總卵泡數(shù)比較，聯(lián)合扳機(jī)組高于HCG 扳機(jī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3、兩組間妊娠結(jié)局及OHSS發(fā)生率比較

兩組間臨床妊娠率、多胎妊娠率、繼續(xù)妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；中重度OHSS發(fā)生率聯(lián)合扳機(jī)組明顯低于HCG 扳機(jī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組多囊卵巢綜合征并行體外受精-胚胎移植助孕患者的妊娠結(jié)局比較（%）

討論

PCOS 易導(dǎo)致不孕，致使多數(shù)患者需行IVF-ET 助孕，以提高妊娠率。但在IVF-ET 助孕過(guò)程中，為提高助孕效果，往往需促排卵，而誘發(fā)排卵是至關(guān)重要的一個(gè)步驟，常被稱為扳機(jī)，與妊娠成功率有著密切的關(guān)系［4-5］。拮抗劑促排卵方案是輔助生殖技術(shù)實(shí)施過(guò)程中較為常見(jiàn)的促排卵方案，其效果受到了臨床的高度認(rèn)可［6］。目前在拮抗促排卵的方法中，以GnRH-a 扳機(jī)聯(lián)合低劑量HCG 和HCG 扳機(jī)為主，兩者各具優(yōu)勢(shì)，實(shí)際使用過(guò)程中存在爭(zhēng)議。本研究選取255 例PCOS 并行IVF-ET 助孕的患者作為研究對(duì)象，比較兩種扳機(jī)方法的臨床效果，為臨床選擇提供一定參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組間Gn 啟動(dòng)劑量、Gn 使用總量、Gn 使用總天數(shù)、MⅡ卵率、可利用胚胎數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而開(kāi)始扳機(jī)時(shí)E2 水平、直徑＞14 mm的卵泡數(shù)、總卵泡數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明采用GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)在IVF-ET助孕過(guò)程中，可獲得更優(yōu)質(zhì)的成熟卵泡，并且對(duì)卵母細(xì)胞的成熟、質(zhì)量影響不明顯。分析原因：GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)在激動(dòng)促性腺激素釋放時(shí)，可有效的達(dá)到機(jī)體生理峰值，其中FSH、LH 峰值極為接近生理狀態(tài)，有利于卵母細(xì)胞分裂、成熟。另外GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)可提高胚胎發(fā)育動(dòng)力，改善胚胎質(zhì)量，有利于繼續(xù)妊娠。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組間臨床妊娠率、多胎妊娠率、繼續(xù)妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說(shuō)明實(shí)施GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)在提高PCOS 患者妊娠時(shí)，較HCG 扳機(jī)具有相似的效果。胡秀玉等［7］對(duì)442 例PCOS 患者進(jìn)行研究分析，經(jīng)過(guò)篩選，其中147 例患者于新鮮移植周期進(jìn)行IVF-ET 助孕，在助孕過(guò)程中施以不同扳機(jī)方案拮抗促排卵，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)GnRH-a 扳機(jī)、HCG 扳機(jī)對(duì)患者妊娠結(jié)局的影響相近。李亞等［8］對(duì)323 例PCOS 患者進(jìn)行研究分析，在助孕過(guò)程中施以不同扳機(jī)方案拮抗促排卵，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)和HCG 扳機(jī)比較，隨后全胚冷凍，選擇胚胎復(fù)蘇移植也可獲得理想的妊娠結(jié)局。

本研究示，聯(lián)合扳機(jī)組患者中重度OHSS總發(fā)生率低于HCG扳機(jī)組（P＜0.05），提示在PCOS患者新鮮移植周期內(nèi)僅IVF-ET 助孕過(guò)程中，進(jìn)行GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)干預(yù)可降低OHSS 的發(fā)生率。與黃佳和汪利群［9］研究結(jié)果基本一致。分析原因：GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)可誘導(dǎo)黃體快速、可逆溶解，從而降低黃體釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，有利于減少OHSS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，另外在使用GnRH-a 時(shí)，其半衰期極短，使得垂體對(duì)其反應(yīng)性能快速恢復(fù)，可有效刺激卵泡發(fā)育成熟，亦可降低OHSS的發(fā)生［10］。

綜上所述，在PCOS 患者新鮮周期內(nèi)行IVF-ET 助孕過(guò)程中，較HCG 扳機(jī)，GnRH-a 聯(lián)合低劑量HCG 扳機(jī)相對(duì)更優(yōu)，能減少OHSS的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突