顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療硬脊膜動靜脈瘺臨床療效比較的meta分析

袁昌巍，王盈進(jìn)，張書杰，沈勝利，段鴻洲

(北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100034)

硬脊膜動靜脈瘺(spinal dural arteriovenous fistula, SDAVF)是脊髓血管畸形的一種常見類型，占脊髓血管畸形的70%～80%[1]。病灶位置常位于椎間孔附近的硬膜外側(cè)或下方相當(dāng)于神經(jīng)根袖套“腋窩”處[2]，其由于動靜脈“短路”形成異常動脈分流，導(dǎo)致脊髓引流靜脈內(nèi)壓力增高，髓內(nèi)正常動靜脈壓力梯度紊亂，出現(xiàn)脊髓充血水腫、缺血壞死，最終產(chǎn)生功能障礙。SDAVF起病隱匿，病情進(jìn)展逐步惡化，臨床表現(xiàn)主要為自下而上緩慢進(jìn)展的運動和感覺障礙，大小便功能及性功能障礙。MRI典型影像學(xué)表現(xiàn)為病變節(jié)段脊髓表面串珠樣或蟲噬樣血管流空影，脊髓血管造影可確診。由于該病的臨床癥狀無特異性，在臨床上常被漏診及誤診[3]，確診時已難以恢復(fù)脊髓功能，患者的整體預(yù)后差。顯微外科手術(shù)是SDAVF的經(jīng)典治療方式，近年來，隨著介入材料的不斷發(fā)展以及介入技術(shù)的不斷進(jìn)步，血管內(nèi)栓塞治療SDAVF亦得到廣泛開展，然而到目前為止，這兩種治療方式孰優(yōu)孰劣尚無定論。本研究統(tǒng)計了國內(nèi)及國外近年來中英文發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)，旨在系統(tǒng)性比較國內(nèi)外顯微外科手術(shù)和血管內(nèi)栓塞治療SDAVF的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“硬脊膜動靜脈瘺”“硬脊膜動靜脈畸形”“硬脊膜血管畸形”“治療”為中文檢索關(guān)鍵詞，通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese BioMedical Literature Database，CBM)；以“SDAVF”“spinal dural arteriovenous fistula”“spinal AVM”“treatment”為英文檢索詞，檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫。檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月，文獻(xiàn)檢索由2名研究人員獨立檢索完成。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已發(fā)表的顯微外科手術(shù)和血管內(nèi)栓塞治療SDAVF的隨機(jī)或非隨機(jī)對照試驗、前瞻性或回顧性觀察研究；(2)研究結(jié)果中包括隨訪療效、治療失敗、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善及相關(guān)并發(fā)癥情況等主要指標(biāo)；(3)文獻(xiàn)所用語言為英語或中文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)會議報告、個案報道、綜述以及數(shù)據(jù)無法收集的文獻(xiàn)；(2)樣本量小于5例的研究或沒有隨訪結(jié)果的研究；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或某項研究的階段性報告。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價

文獻(xiàn)的篩選和質(zhì)量評價由2名研究人員獨立進(jìn)行，如有意見分歧，則由本研究團(tuán)隊充分討論后決定。首先去除各數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)文章標(biāo)題和摘要初步排除與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)，然后閱讀文章全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步排除不符合要求的文獻(xiàn)。所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評價，包括研究的對象選擇、組間的可比性、結(jié)果測量，以記錄的總分來評估文獻(xiàn)質(zhì)量，評估結(jié)果≥5分提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量良好，評估結(jié)果<5分提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量差。從文獻(xiàn)中提取的內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、患者數(shù)量、治療方式、血管內(nèi)栓塞材料[包括Onyx膠(乙烯醇聚合物衍生物)和α-氰基丙烯酸正丁酯(n-butyl 2-cyanoacrylate，NBCA膠)]、隨訪時間、研究結(jié)果等。

1.4 評價指標(biāo)

評價指標(biāo)包括：(1)早期治療失?。菏中g(shù)或栓塞后即刻或術(shù)后早期(1個月內(nèi))影像學(xué)檢查瘺口未閉塞；(2)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)：影像學(xué)隨訪(術(shù)后3個月或以上)發(fā)現(xiàn)瘺口存在或再通；(3)神經(jīng)功能改善：采用Aminoff-Logue表(ALS評分)[4]判斷脊髓神經(jīng)功能情況(步態(tài)和大小便功能)；(4)顯微外科手術(shù)或血管內(nèi)栓塞治療的并發(fā)癥：與本次手術(shù)或者血管內(nèi)操作相關(guān)的新發(fā)疾病或癥狀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，首先對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，對異質(zhì)性的大小進(jìn)行定量分析，若P>0.1，I2<50%，認(rèn)為研究無明顯異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；如P≤0.1，I2≥50%，認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩文獻(xiàn)共3 355篇，其中中文1 002，英文2 353篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余2 397篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀摘要后剩余76篇，閱讀76篇全文后剩余46篇文獻(xiàn)[5-50](表1)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，其中中文文獻(xiàn)11篇，英文文獻(xiàn)35篇，發(fā)表時間為1999—2019年，其中1篇為前瞻性研究[38]，其余45篇為回顧性研究[5-37, 39-50]。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況Table 1 Study characteristics of included studies

續(xù)表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow of study selection

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入本研究的46篇文獻(xiàn)中，NOS評分為4～8分，其中8分1篇，7分2篇，6分14篇，5分23篇，4分6篇，質(zhì)量良好者約占87%(表1)。

2.3 治療成功率

46篇文獻(xiàn)[5-50]均報道了治療成功率，顯微外科手術(shù)的治療成功率是血管內(nèi)栓塞治療的1.17倍(97.4%vs. 83.3%)?？紤]到血管內(nèi)栓塞治療很大程度上依賴于介入材料的進(jìn)步，本研究進(jìn)一步比較了近5年來[27-39, 48-50]及5年之前[5-26, 40-47]的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，顯微外科手術(shù)治療的近5年與5年之前的治療成功率分別是血管內(nèi)栓塞治療的1.20倍(97.2%vs.81.25%)和1.15倍(97.6%vs.84.6%)。

2.4 早期治療失敗

46篇文獻(xiàn)[5-50]均報道了早期治療失敗的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=1%，P=0.45)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示顯微外科手術(shù)早期治療失敗的發(fā)生率低于血管內(nèi)栓塞，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.20, 95%CI: 0.13～0.30,P<0.05，圖2)。敏感性分析顯示，逐一去除每項研究，未見異質(zhì)性顯著變化。

2.5 遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)

30篇文獻(xiàn)[6-7,9-13,15,17-20,23-25,27-28,30-31,33,35,37-40,44-45,47,49-50]報道了兩種治療方式的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=9%，P=0.34)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示顯微外科手術(shù)治療的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于血管內(nèi)栓塞，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.36, 95%CI: 0.22～0.58,P<0.05，圖3)。敏感性分析顯示，逐一去除每項研究，未見異質(zhì)性顯著變化。

2.6 神經(jīng)功能改善情況

共16篇文獻(xiàn)[7,11,15,18,25-26,29,31,33,36-38,44,47,49-50]報道了治療后患者神經(jīng)功能改善情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=45%，P=0.04)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示顯微外科手術(shù)治療后患者神經(jīng)功能的改善情況優(yōu)于血管內(nèi)栓塞治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.86, 95%CI: 1.36～5.99,P<0.05，圖4)。敏感性分析顯示，去除Sasamori等[33]的研究，異質(zhì)性檢驗提示I2=0%，P=0.50。

2.7 并發(fā)癥情況

共23篇文獻(xiàn)[5,8,10-11,15-17,19-24,26,28-29,31-33,35-38]報道了兩種治療方式患者的并發(fā)癥情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療后并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.52, 95%CI: 0.88～2.64,P=0.14，圖5)。敏感性分析顯示，逐一去除每項研究，未見異質(zhì)性顯著變化。

2.8 亞組分析Onyx膠與NBCA膠在血管內(nèi)栓塞治療中的優(yōu)劣性

把血管內(nèi)栓塞治療時早期治療失敗及晚期復(fù)發(fā)情況作為綜合評價指標(biāo)，共有6篇文獻(xiàn)[18-19,23,25,37,40]報道了血管內(nèi)栓塞治療時Onyx和NBCA的使用情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與NBCA相比，Onyx治療失敗或復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.70, 95%CI: 1.55～14.28,P<0.05，圖6)。敏感性分析顯示，逐一去除每項研究，未見異質(zhì)性顯著變化。

2.9 發(fā)表偏倚評價

使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險評估，漏斗圖基本呈對稱(圖7)，故可以認(rèn)為發(fā)表偏倚存在的可能性較小，結(jié)論可靠，但納入研究的隨機(jī)因素及文獻(xiàn)數(shù)量可能影響偏倚。

圖2 顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療早期失敗率的比較Figure 2 The forest plots of meta-analysis for rates of initial failure of microsurgery and endovascular embolization

3 討論

SDAVF較為少見，年發(fā)病率為5/100萬～10/100萬人[51]，臨床起病隱匿，無特征性臨床表現(xiàn)及體征，臨床診斷困難，延誤治療可嚴(yán)重影響患者預(yù)后。MRI的典型表現(xiàn)為脊髓背側(cè)和腹側(cè)有蟲噬狀異常血管流空影，可伴有脊髓水腫、缺血等。脊髓數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是本病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可清晰顯示瘺口所在部位，并為治療方法的選擇提供重要依據(jù)。目前的治療方式主要為顯微外科手術(shù)和血管內(nèi)栓塞治療，其原理均是通過閉塞瘺口，阻斷異常的動靜脈分流，解除脊髓靜脈高壓，遏制脊髓的進(jìn)一步損傷。在脊髓功能未完全喪失前早期治療，能使脊髓功能得到緩解或恢復(fù)，一旦脊髓完全缺血壞死，無論哪種治療方式均難以恢復(fù)脊髓功能。以往報道，顯微外科手術(shù)和血管內(nèi)栓塞皆可以達(dá)到SDAVF的解剖治愈[11-12,52-53]，但兩種治療方式孰優(yōu)孰劣尚未見明確報道。

圖3 顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率的比較Figure 3 The forest plots of meta-analysis for rates of late recurrence of microsurgery and endovascular embolization

圖4 顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療患者神經(jīng)功能改善情況的比較Figure 4 The forest plots of meta-analysis for rates of neurological improvement of microsurgery and endovascular embolization

本研究利用循證醫(yī)學(xué)的基本原理與方法，分析比較了兩種不同方式治療SDAVF的相關(guān)臨床效果。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療SDAVF比血管內(nèi)栓塞治療更具有優(yōu)越性。顯微外科手術(shù)早期治療失敗的發(fā)生率(2.6%vs.16.7%)和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率(2.6%vs.11.7%)均顯著低于血管內(nèi)栓塞。顯微外科手術(shù)治療總的成功率是血管內(nèi)栓塞治療的1.17倍(97.4%vs.83.3%)?？紤]到血管內(nèi)栓塞治療成功與否與介入材料的使用息息相關(guān)，近年來所能獲得的介入材料要明顯好于既往，因此我們比較了近5年來及5年之前的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)顯微外科手術(shù)治療的成功率分別是血管內(nèi)栓塞治療方式的1.20倍(97.2%vs.81.25%)和1.15倍(97.6%vs.84.6%)，提示對于SDAVF的治療來說，手術(shù)成功的決定性因素并不是手術(shù)材料的選擇，而是治療方式本身。

圖5 顯微外科手術(shù)與血管內(nèi)栓塞治療并發(fā)癥的比較Figure 5 The forest plots of meta-analysis for rates of complications of microsurgery and endovascular embolization

NBCA, n-butyl 2-cyanoacrylate.圖6 Onyx膠與NBCA治療失敗的比較Figure 6 The forest plots of meta-analysis for rates of treatment failure of Onyx and NBCA

SDAVF治療的成功與否取決于瘺口的閉塞與否。血管內(nèi)栓塞治療過程中需要將微導(dǎo)管盡可能接近瘺口進(jìn)行注膠，但常常由于供血血管的異常迂曲或供血血管同時供應(yīng)脊髓血供，導(dǎo)致微導(dǎo)管無法準(zhǔn)確到位或到位后因怕閉塞脊髓供血動脈而不能注膠。顯微外科手術(shù)避開了迂曲的供血動脈，直達(dá)瘺口，因此其首次治療的成功率要高于血管內(nèi)栓塞治療。此外，有些患者的SDAVF存在多個供血動脈供應(yīng)同一個瘺口的情況，僅僅栓塞一個供血動脈可以暫時緩解癥狀，但在隨訪過程中，卻可以觀察到瘺口的再通或再現(xiàn)。顯微外科手術(shù)可直接閉塞瘺口而忽略供血動脈，這也是顯微外科手術(shù)的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于血管內(nèi)栓塞治療的重要原因。

SE, standard error; OR, odds ratio.圖7 早期失敗(A)、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)(B)、神經(jīng)功能改善(C)、并發(fā)癥(D)的漏斗圖分析Figure 7 The funnel plots for initial failure (A), late recurrence (B), neurological improvement (C), and complications (D)

Steinmetz等[54]和Bakker等[55]的研究中，血管內(nèi)栓塞治療SDAVF的成功率分別為46%和72.2%。本研究綜合分析了國內(nèi)外文獻(xiàn)，顯示血管內(nèi)栓塞治療的成功率為83.3%，其成功率的逐年增高，可能與介入影像學(xué)和介入材料的迅速發(fā)展相關(guān)，也不除外因患者例數(shù)的增加，術(shù)者經(jīng)驗的積累而得到更高的治療成功率。此外，本研究分別統(tǒng)計了中文文獻(xiàn)與英文文獻(xiàn)的血管內(nèi)栓塞治療成功率，分別為98.1%和80.4%，國內(nèi)的治療成功率明顯高于國外，考慮可能與病例的選擇有關(guān)，國內(nèi)醫(yī)生常根據(jù)術(shù)前造影情況評估血管內(nèi)栓塞的把握和難度，確有把握者行栓塞治療，如有困難即選擇較為熟悉且安全的手術(shù)切除方法；國外醫(yī)生常嘗試性栓塞，如栓塞不全或操作困難再行外科手術(shù)。此外，也不排除國內(nèi)醫(yī)生因病例數(shù)多而致栓塞技術(shù)較精湛等原因。

本文還對血管內(nèi)栓塞治療中采用的不同栓塞劑的栓塞效果進(jìn)行了亞組分析，NBCA是既往腦脊髓動靜脈畸形栓塞的主要材料，近年來新型的Onyx栓塞劑也有較多應(yīng)用[56]。本研究經(jīng)比較分析發(fā)現(xiàn)，Onyx膠與NBCA相比在治療SDAVF上無明顯優(yōu)勢，卻存在更高的治療失敗及復(fù)發(fā)率，Blackburn等[57]認(rèn)為，Onyx膠難以到達(dá)引流靜脈是此種情況的原因，這為我們進(jìn)行血管內(nèi)栓塞治療選擇栓塞材料時提供了參考，但因所涉及的研究較少，其結(jié)果有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究證實。

我們的meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)顯微外科手術(shù)治療的患者神經(jīng)功能改善情況優(yōu)于經(jīng)血管內(nèi)栓塞治療的患者，但有關(guān)此方面的研究存在明顯的異質(zhì)性，絕大多數(shù)文獻(xiàn)未提及患者術(shù)前的神經(jīng)功能評分情況，神經(jīng)功能的改善與瘺口的成功封堵有關(guān)，且外科手術(shù)的成功率高于血管內(nèi)栓塞，因此顯微外科手術(shù)組的神經(jīng)功能改善較為明顯。兩種治療方式的并發(fā)癥方面比較未見統(tǒng)計學(xué)差異，顯微外科手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率略高，為8.14%，血管內(nèi)栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率為7.56%。手術(shù)并發(fā)癥主要為傷口相關(guān)的問題，如感染、積血或積液，其他還有硬膜外血腫、腦脊液漏、腦脊膜膨出等。血管內(nèi)栓塞的并發(fā)癥與操作技術(shù)關(guān)系密切，如血管夾層形成、微導(dǎo)管斷裂、脊髓梗死及其他未能準(zhǔn)確栓塞造成的并發(fā)癥。兩種治療方式均未見危及生命的嚴(yán)重不良并發(fā)癥。

考慮到SDAVF患者治療后的神經(jīng)功能狀況在很大程度上取決于患者術(shù)前的神經(jīng)狀況[16,32,38]，是否在脊髓血管造影時進(jìn)行初步栓塞以改善最終的神經(jīng)功能，以及血管內(nèi)栓塞對SDAVF治療的確切定位仍然有待確定。顯微外科手術(shù)的成功取決于術(shù)前對瘺口的精準(zhǔn)定位，術(shù)前的脊髓血管造影時，在供血血管內(nèi)放置定位彈簧圈有助于術(shù)中對瘺口的判斷與辨別[58]。血管內(nèi)栓塞治療技術(shù)在近些年來得到極大進(jìn)步，在SDAVF的綜合治療中亦將發(fā)揮日益重要的作用。

前瞻性隨機(jī)對照研究能夠在基線相同的情況下更好地比較兩種治療方式的優(yōu)劣性，但目前為止關(guān)于SDAVF的治療僅有1篇前瞻性研究[38]，其余均為回顧性研究，可能導(dǎo)致合并分析結(jié)果時存在偏倚。Ma等[38]報道的這項前瞻性研究納入了94例患者，81例接受外科手術(shù)治療，10例接受血管內(nèi)栓塞治療，3例栓塞后失敗行手術(shù)治療，結(jié)果顯示外科手術(shù)成功率(100.0%)明顯高于血管內(nèi)栓塞治療(76.9%)，此結(jié)果與本文的meta分析結(jié)果相一致。

本研究在以下方面仍存在一定局限性，首先，部分文獻(xiàn)對治療方式的選擇有一定的傾向性，可能影響分析結(jié)果；其次，部分文獻(xiàn)對神經(jīng)恢復(fù)效果未給出明確的評價指標(biāo)，難以統(tǒng)計分析；再次，SDAVF可以存在于不同的部位，部分文獻(xiàn)未給出瘺口位置，本文未對不同位置的SDAVF進(jìn)行分析比較。

綜上所述，對于SDAVF患者而言，顯微外科手術(shù)的有效性優(yōu)于血管內(nèi)栓塞治療，且不易復(fù)發(fā)。血管內(nèi)栓塞的治療創(chuàng)傷小，但完全閉塞率及復(fù)發(fā)率稍高。隨著介入技術(shù)及新材料的不斷出現(xiàn)，血管內(nèi)栓塞治療的有效性有望得到提升。對于SDAVF治療方法的規(guī)范，尚需進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗以明確。