原發(fā)性醛固酮增多癥術(shù)后持續(xù)性重度高鉀血癥1例

王 薇，蔡 林，高 瑩，郭曉蕙，張俊清△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院1.內(nèi)分泌科， 2.泌尿外科，北京 100034)

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是由于多種原因?qū)е履I上腺分泌過多醛固酮激素，臨床表現(xiàn)為高血壓低血鉀的一組疾病。高鉀血癥是PA術(shù)后可能發(fā)生的并發(fā)癥之一，但術(shù)后的高鉀血癥在臨床實踐中并不多見，尤其以重度持續(xù)性高鉀血癥為表現(xiàn)的更為罕見，提高醫(yī)生對PA患者術(shù)后高血鉀的認(rèn)識及警惕性，對預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥有著重要的臨床意義。

1 病例資料

1.1 病史及診斷

患者男性，64歲，因“間斷頭暈25年，四肢乏力12年”就診?；颊?5年前因頭暈測血壓180/90 mmHg，規(guī)律口服降壓藥血壓控制于140/90 mmHg水平。12年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，查血鉀1.5 mmol/L，予間斷補(bǔ)鉀治療，血鉀維持在正常低限。8年前患者血壓較前升高至160/90 mmHg，行腹部CT提示左腎上腺腫物直徑1.8 cm，腺瘤可能性大，血液生化檢查示血清肌酐(serum creatinine, Scr)118 μmol/L(正常范圍44～97 μmol/L)。長期口服補(bǔ)鉀、降壓藥治療。曾服螺內(nèi)酯后因出現(xiàn)乳腺包塊停用該藥。平時患者口服硝苯地平30 mg， 1次/d，厄貝沙坦150 mg，1次/d，氯化鉀緩釋片1 g，2次/d，血壓控制于(150～160)/(80～100) mmHg，血鉀3.2～3.5 mmol/L。2周前復(fù)查腎上腺CT平掃示左腎上腺可見一類圓形稍低密度結(jié)節(jié)，直徑2.1 cm，CT值1 HU，邊界清晰，右腎上腺大小形態(tài)正常，左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)考慮腺瘤可能大。

既往史有慢性腎功能不全8年，Scr 118～155 μmol/L，腔隙性腦梗塞、高脂血癥8年，高尿酸血癥5年。5年前行乳腺腫物切除術(shù)(病理為良性)。

入院后術(shù)前血生化及腎上腺激素檢查結(jié)果見表1，結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，臨床診斷原發(fā)性醛固酮增多癥，左腎上腺腺瘤。由于患者慢性腎功能不全，未進(jìn)一步行腎上腺靜脈取血明確優(yōu)勢側(cè)。行腹腔鏡左腎上腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理學(xué)診斷示腎上腺皮質(zhì)腺瘤，大小2.7 cm×2.5 cm×2.2 cm，部分細(xì)胞中度異型。術(shù)后3 d復(fù)查血生化[血鉀 3.72 mmol/L，血鈉 134.88 mmol/L， Scr 195.41 μmol/L, 估算腎小球濾過(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 30.35 mL/(min·1.73 m2)]。停用氯化鉀緩釋片，繼續(xù)硝苯地平 30 mg,1次/d，厄貝沙坦150 mg,1次/d降壓治療，血壓控制于140/80 mmHg水平。

1.2 術(shù)后隨訪

術(shù)后1個月患者門診復(fù)查，血鉀明顯升高，鉀7.0 mmol/L(標(biāo)本無溶血，重復(fù)核檢), 碳酸氫根18.8 mmol/L(正常范圍22～30 mmol/L)， 其余離子基本正常(鈉137 mmol/L, 氯109 mmol/L, 鈣 2.39 mmol/L，磷1.30 mmol/L, 鎂1.04 mmol/L)。血肌酐較前升高，Scr 257 μmol/L,eGFR 21.792 mL/(min·1.73 m2)?；颊咦杂X皮膚瘙癢、惡心、心悸等不適，監(jiān)測血壓130/90 mmHg。停用厄貝沙坦，并予聚磺苯乙烯鈉散15 g/d口服，呋塞米20 mg/d口服。1周后復(fù)查血鉀6.8 mmol/L下降不明顯。將聚磺苯乙烯鈉散加量至30 g/d，之后血鉀水平逐漸下降，聚磺苯乙烯鈉散逐漸減量，于術(shù)后7個月時因血鉀再次升高，聯(lián)合加用復(fù)方甘草酸苷片治療，監(jiān)測血鉀控制于4.7～5.4 mmol/L。至術(shù)后14個月，患者停用聚磺苯乙烯鈉散30 d，復(fù)查血鉀6.5 mmol/L，再次加用聚磺苯乙烯鈉散來維持血鉀水平。雖聚磺苯乙烯鈉散劑量減少至隔20～30 d服15 g，但仍不能停用。手術(shù)前后監(jiān)測血鉀水平(圖1)。

PAC, plasma aldosterone concentration; eGFR, estimated glomerular filtration rate.圖1 血鉀、腎小球濾過率、血漿醛固酮濃度在術(shù)前和術(shù)后的變化Figure 1 Levels of plasma potassium, eGFR, PAC pre-operation(pre-op) and post-operation (post-op)

eGFR水平在手術(shù)后3 d穩(wěn)定，術(shù)后1個月明顯降低，從術(shù)前 33.92 降至 21.79 mL/(min·1.73 m2),之后eGFR波動于24～28 mL/(min·1.73 m2)。至術(shù)后14個月患者腎功能仍未恢復(fù)至術(shù)前水平。eGFR及血鉀的變化曲線(圖1)可見eGFR的谷值與血鉀的峰值相對應(yīng)，eGFR的升高降低與血鉀的降低升高呈鏡像關(guān)系，提示血鉀的變化與腎功能有密切關(guān)系。

術(shù)后3個月醛固酮水平較術(shù)前顯著降低，從術(shù)前35.69 ng/dL降至術(shù)后2.12 ng/dL，并且低水平的血漿醛固酮一直持續(xù)至術(shù)后14個月(圖1)。考慮患者術(shù)后醛固酮分泌不足導(dǎo)致尿鉀排出減少是造成高血鉀的原因之一，因國內(nèi)無氟氫可的松藥物，術(shù)后7個月加用復(fù)方甘草酸苷片治療。術(shù)后醛固酮水平及醛固酮-腎素比值(aldosterone renin ratio，ARR)均顯著降低，隨著時間延長醛固酮水平有逐漸恢復(fù)的趨勢，ARR也顯示逐漸升高的趨勢。血皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin，ACTH)未見明顯異常。術(shù)前術(shù)后監(jiān)測的腎上腺激素水平、腎功能及血、尿電解質(zhì)結(jié)果見表1。

表1 術(shù)前及術(shù)后腎上腺激素、腎功能及電解質(zhì)水平Table 1 Adrenal hormones, kidney function and electrolyte levels pre- and post-operation

2 討論

高鉀血癥作為PA手術(shù)治療后的并發(fā)癥在臨床實踐中并不多見，以本例患者重度持續(xù)性高鉀血癥為表現(xiàn)的更為罕見。使用“原發(fā)性醛固酮增多癥”“高鉀血癥”“手術(shù)治療”為檢索詞，檢索2009年1月至2019年12月發(fā)表在PubMed及萬方數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，PA術(shù)后高鉀血癥的相關(guān)研究共9項，各研究的具體結(jié)果列于表2[1-9]。

2.1 PA術(shù)后高鉀血癥發(fā)生率及程度

PA術(shù)后高鉀血癥的發(fā)生率大約為6%～29%；67%～81%的高鉀血癥患者為一過性，可自行恢復(fù)，持續(xù)性高血鉀患者大部分需要氟氫可的松持續(xù)治療9個月以上。已有的研究結(jié)果顯示術(shù)后高鉀血癥的程度大多數(shù)為輕中度，血鉀<6 mmol/L。血鉀≥6 mmol/L的患者在以往已發(fā)表的研究中共有11例[1-5，7，9]，其中6例為個案報道。既往文獻(xiàn)僅見一例如本例患者達(dá)到7.0 mmol/L如此嚴(yán)重的高鉀血癥[2]。

2.2 PA術(shù)后高鉀血癥發(fā)生的時間

PA術(shù)后高鉀血癥出現(xiàn)的時間各種文獻(xiàn)報道并不一致, 多數(shù)發(fā)生在術(shù)后1周至36個月[1-8]，由于術(shù)后血鉀的監(jiān)測并無明確的推薦時間，多數(shù)患者沒有明顯的癥狀，因此術(shù)后患者的首次就診時間及復(fù)查的間隔頻率并不一致，可能是造成各研究中高血鉀發(fā)現(xiàn)時間結(jié)果不一致的原因之一。既往文獻(xiàn)中發(fā)生高鉀血癥的時間除1例在腎上腺手術(shù)中出現(xiàn)外[9]，發(fā)生最早的時間為術(shù)后1周[3]，本例患者術(shù)后3天監(jiān)測血鉀正常，在術(shù)后1個月隨訪時發(fā)現(xiàn)高鉀血癥。因此建議臨床工作中對于PA術(shù)后患者的血鉀監(jiān)測在術(shù)后1周即開始進(jìn)行可能比較合適。

2.3 PA術(shù)后高鉀血癥發(fā)生機(jī)制

PA是由于多種原因?qū)е履I上腺病灶部位過多分泌醛固酮激素，臨床表現(xiàn)為高血壓低血鉀的一組疾病，病灶周圍正常腎上腺組織長期處于醛固酮分泌受抑制狀態(tài)。PA術(shù)后由于病灶去除，短時間內(nèi)剩余腎上腺分泌醛固酮水平明顯下降，保鈉排鉀作用明顯降低，可能是導(dǎo)致術(shù)后高鉀血癥的重要原因。

文獻(xiàn)報告當(dāng)血鉀>5.0 mmol/L，醛固酮<3.5 ng/dL定義為球狀帶缺乏[2]，本例患者術(shù)后3個月時醛固酮水平達(dá)到球狀帶缺乏的程度。此外,多項研究證實加用氟氫可的松治療后高血鉀可得到有效緩解[1-3，5，7]，也支持醛固酮分泌不足是導(dǎo)致高血鉀的主要原因的推測。另有學(xué)者報道[10]，腎上腺靜脈分側(cè)取血時非優(yōu)勢側(cè)(對側(cè))醛固酮的抑制水平可以預(yù)測腎上腺術(shù)后出現(xiàn)高鉀血癥的風(fēng)險,非優(yōu)勢側(cè)醛固酮受抑制程度越重出現(xiàn)術(shù)后高血鉀的風(fēng)險越高，抑制指數(shù)小于0.47的患者更需要在腎上腺手術(shù)后密切監(jiān)測血鉀。有研究進(jìn)一步探討了術(shù)后發(fā)生高血鉀的可能機(jī)制[11]，用免疫組化的方法在腫瘤組織中檢測到合成醛固酮的多種酶，包括膽固醇側(cè)鏈裂解酶、3β-羥基類固醇脫氫酶及21-羥化酶的表達(dá)，但在臨近的正常腎上腺組織中這些合成醛固酮的酶均缺失，該研究也支持腎上腺術(shù)后高鉀血癥與低醛固酮血癥有關(guān)。

本例患者術(shù)后3個月時24 h尿鉀排出明顯減少，尿鈉排出增多，血漿醛固酮水平從術(shù)前35.69 ng/dL降至術(shù)后2.12 ng/dL，同時出現(xiàn)重度持續(xù)性高鉀血癥。隨著時間的延長患者的醛固酮水平及ARR均逐漸恢復(fù)，高血鉀程度逐漸減輕，也支持高鉀血癥發(fā)生的原因可能與醛固酮水平的降低有關(guān)。在既往多項研究中加用氟氫可的松治療可使血鉀恢復(fù)正常。本病例由于中國大陸目前無上市的氟氫可的松藥物，該患者加用了甘草酸苷類藥物以起到類鹽皮質(zhì)激素作用，也取得了一定效果。

但已發(fā)表的研究結(jié)果也有不支持醛固酮降低是造成高血鉀原因的觀點[7]，該研究發(fā)現(xiàn)PA腎上腺腫物切除術(shù)后的患者，雖然與術(shù)前相比，血漿醛固酮水平術(shù)后明顯下降，但在血鉀正常組和高鉀血癥組間醛固酮水平并無明顯差異,因此認(rèn)為高鉀血癥不是通過術(shù)后的低醛固酮血癥所致。PA術(shù)后高鉀血癥的病因仍需更多的研究來證實。

2.4 PA術(shù)后高鉀血癥發(fā)生的危險因素

PA患者術(shù)后高鉀血癥發(fā)生的危險因素包括年齡大、診斷時腎功能減退、高血壓病程長等，尤其是年齡大于60歲和診斷時腎功能受損eGFR<70 mL/(min·1.73 m2)的患者更多見[7]。本例患者術(shù)前即存在慢性腎功能不全，原因可能與高血壓腎損害有關(guān)，慢性腎功能不全是造成術(shù)后嚴(yán)重高鉀血癥的重要因素，其術(shù)后eGFR較術(shù)前進(jìn)一步降低，可能與手術(shù)應(yīng)激、麻醉等因素相關(guān)，監(jiān)測eGFR的變化與血鉀水平呈鏡像關(guān)系(圖1)，也提示腎功能減退是造成高鉀血癥的重要原因。PA術(shù)后高鉀血癥可能是在血漿醛固酮水平快速降低的情況下，患者存在基礎(chǔ)腎功能不全、高齡等因素，腎排鉀能力不能有效的調(diào)整代償所致，因此PA術(shù)后的高鉀血癥是多種綜合因素作用的結(jié)果。

綜上所述，隨著對PA診斷率的不斷提高，PA術(shù)后所致的高鉀血癥也被逐漸的認(rèn)識及重視。術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重持續(xù)性高鉀血癥雖然在臨床實踐中并不多見，但可能造成嚴(yán)重不良結(jié)局，提高對PA患者術(shù)后高鉀血癥的認(rèn)識十分必要。腎上腺腫物切除術(shù)后患者需密切監(jiān)測血鉀水平，尤其是對于高齡、基礎(chǔ)腎功能減退、高血壓病程長、非優(yōu)勢側(cè)腎上腺醛固酮受抑制嚴(yán)重的患者，以避免威脅生命的高鉀血癥出現(xiàn)。