大承氣湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)膿毒癥肺損傷患者炎癥指標(biāo)和預(yù)后的影響

李 巖 唐婷婷 耿 艷△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院，上海 201900；2.海軍特色醫(yī)學(xué)中心，上海 200052）

膿毒癥是指由于各種原因引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，膿毒癥的發(fā)病率每年達(dá)437/10萬(wàn)人，病死率為17%，已成為嚴(yán)重影響患者生命安全的疾病之一［1-2］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)［3］，由于感染、休克等原因，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，而膿毒癥患者因腸道屏障功能遭到破壞，導(dǎo)致大量細(xì)菌透過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而出現(xiàn)內(nèi)毒血癥，病情進(jìn)展時(shí)可累及心、肺、肝、腎等多個(gè)器官，引發(fā)全身多臟器功能衰竭，而肺臟作為最容易被累及的器官，常發(fā)生急性肺損傷（ALI），臨床主要表現(xiàn)為頑固性低氧血癥、呼吸衰竭和呼吸窘迫等［4-5］。由于膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，對(duì)于膿毒癥并發(fā)的ALI治療，西醫(yī)多采用液體治療、營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣等對(duì)癥支持措施，但總體療效不甚理想［6］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺與大腸相表里，互為陰陽(yáng)，經(jīng)脈互相絡(luò)屬［7］，同時(shí)中醫(yī)辨證論治和整體觀念的治療原則與本疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的多靶點(diǎn)治療方向相近。因此，本研究通過(guò)選取68例膿毒癥并發(fā)ALI患者為研究對(duì)象，主要觀察在基礎(chǔ)治療上采用大承氣湯的治療效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷依照美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）≥2分；ALI診斷符合2012年ESICM提出的柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；中醫(yī)診斷依照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中陽(yáng)明腑實(shí)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［10］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；接受機(jī)械通氣；同意參與本研究并且簽署知情同意書(shū)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并終末期腎臟疾病者；合并惡性腫瘤者；病情危重，不能接受鼻飼或灌腸給藥者；合并顱內(nèi)壓增高者；合并氣胸、嚴(yán)重肺纖維化等嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性肺疾??；對(duì)治療藥物有過(guò)敏史者；格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分≤7分者；無(wú)法接受有創(chuàng)性治療者。

1.2 臨床資料 選取2018年9月至2020年12月筆者所在醫(yī)院收治的68例膿毒癥并發(fā)ALI患者為研究對(duì)象，按照入組順序編號(hào)后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組各34例。觀察組男性24例，女性10例；年齡42～69歲，平均（64.21±3.66）歲；SOFA評(píng)分3～11分，平均（8.21±1.03）分；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分14～23分，平均（19.54±1.27）分。對(duì)照組男性21例，女性13例；年齡49～69歲，平均（65.02±3.41）歲；SOFA評(píng)分4～13分，平均（8.19±1.20）分。APACHEⅡ評(píng)分13～21分，平均（19.01±1.25）分。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者根據(jù)2016年SCCM與ESICM發(fā)布的“第3次膿毒癥和膿毒癥休克國(guó)家共識(shí)”和中華醫(yī)學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的《急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣指南（試行）》［11］中相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合患者病情予以氣管插管或氣管切開(kāi)后機(jī)械輔助通氣，初始通氣模式為容量控制模式，潮氣量設(shè)定為6～8 mL/kg，對(duì)吸入氧濃度和呼氣末正壓進(jìn)行調(diào)整，血氧飽和度保證在90%以上，同時(shí)予以液體復(fù)蘇、抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等基礎(chǔ)治療措施。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用大承氣湯鼻飼治療，方藥組成為：芒硝20 g（沖服），枳實(shí)、厚樸各15 g，生大黃10 g（后下）。每日1劑，水煎取汁100 mL，分早晚2次飯后溫服，由本院中藥房代煎。兩組均治療5 d后觀察指標(biāo)變化情況。

1.4 觀察指標(biāo) 1）炎癥指標(biāo)：采集兩組治療前后的外周靜脈血樣本，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。2）肺損傷相關(guān)指標(biāo)：對(duì)兩組治療前后采用動(dòng)脈采血針采集其橈動(dòng)脈動(dòng)脈血，檢測(cè)動(dòng)脈血氧合指數(shù)（PO2/FiO2）、肺泡動(dòng)脈氧分壓差［P（A-a）O2］水平。3）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］對(duì)兩組治療前后的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)估，包括熱汗出、腹?jié)M脹痛、便秘、脈沉實(shí)等癥狀，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。4）記錄兩組治療前后的膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分、急性生理和慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分。5）比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間，對(duì)兩組患者進(jìn)行1個(gè)月的隨訪，記錄28 d內(nèi)病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例或%表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。兩組治療后炎癥指標(biāo)較治療前均有下降（P＜0.05），觀察組治療后1 d的CRP、IL-6水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組治療后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d CRP（mg/L）29.55±1.26 25.01±1.10*△15.55±0.72*△11.23±0.54*△29.71±1.28 26.02±1.12*22.63±0.81*19.77±0.84*IL-1（pg/mL）39.44±2.57 35.77±2.14*20.11±1.81*△15.12±1.12*△39.91±2.61 36.13±2.21*28.54±1.97*22.91±1.87*IL-6（pg/mL）82.55±11.64 71.49±10.12*△62.11±8.55*△49.57±7.64*△81.97±12.07 78.44±11.52*67.51±10.62*58.44±9.54*

2.2 兩組治療前后肺損傷相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組治療后肺損傷相關(guān)指標(biāo)較治療前均有改善（P＜0.05），觀察組治療后5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺損傷相關(guān)指標(biāo)比較（mmHg，±s）

表2 兩組治療前后肺損傷相關(guān)指標(biāo)比較（mmHg，±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d PO2/FiO2 216.54±21.55 218.91±21.91 254.91±30.93*271.55±35.19*△218.71±20.98 218.02±21.15 255.72±30.87*257.21±32.91*P（A-a）O2 125.61±12.55 124.19±11.69 84.55±8.54*61.55±5.21*△126.19±12.14 125.87±12.06 85.99±8.62*80.21±7.66*

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較 見(jiàn)表3。兩組治療后3、5 d的中醫(yī)證候積分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分較治療前均有下降（P＜0.05），觀察組治療后3、5 d的上述評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d中醫(yī)證候積分17.55±1.24 16.19±1.12 11.59±0.93*△8.11±0.54*△17.68±1.26 17.02±1.16 16.54±1.05*15.11±0.91*SOFA評(píng)分8.21±1.03 8.03±1.01 6.25±0.72*△4.12±0.62*△8.21±1.03 8.04±0.99 6.79±0.85*5.54±0.78*APACHEⅡ評(píng)分19.54±1.27 19.13±1.21 16.59±0.85*△14.11±0.62*△19.01±1.25 18.92±1.24 17.56±0.91*15.91±0.75*

2.4 兩組預(yù)后性指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。觀察組機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），兩組入住ICU時(shí)間、28 d病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組預(yù)后性指標(biāo)比較

3 討 論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)膿毒癥ALI的臨床癥狀和發(fā)病特點(diǎn)，將其納入“溫病”“喘證”“喘脫”等范疇?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》中記載“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉”，而《素問(wèn)·病能論》中指出“肺為藏之蓋者”，可見(jiàn)肺為嬌臟，最易受邪，當(dāng)機(jī)體受到溫毒之邪侵襲時(shí)，肺臟最先受到侵襲，毒邪聚于肺中，而熱破血瘀，痰熱互結(jié)，壅滯于肺，肺氣郁閉，不得宣降［13］。也有中醫(yī)學(xué)者指出［14-15］，毒邪傳入陽(yáng)明，與腸中積滯互結(jié)進(jìn)而造成腸燥熱結(jié)，濁陰不降，而濁邪無(wú)法排出體外，損傷腸道，加重氣機(jī)壅塞，上逆則喘。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者病情進(jìn)展時(shí)容易因機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)進(jìn)而出現(xiàn)影響生命健康的器官功能障礙，由于肺臟是全身唯一匯聚且濾過(guò)全身血液的器官，也就造成肺臟是患者出現(xiàn)序貫性器官功能障礙中最早受累的器官。ALI早期常表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加［16-17］；同時(shí)膿毒癥ALI患者常由于腸道血供減少而出現(xiàn)回腸水鈉抑制等情況。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，十二指腸分泌膽囊收縮素這種活性物質(zhì)由胃腸道產(chǎn)生，對(duì)改善LPS誘導(dǎo)的大鼠模型的肺功能和存活率具有顯著效果?？梢?jiàn)從胃腸功能入手，尋找新的膿毒癥ALI的治療方法具有重要價(jià)值，而這一點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)中的“肺合大腸”理論不謀而合。

本研究所用大承氣湯是通里攻下的經(jīng)典方劑之一，方中大黃瀉下攻積，清熱瀉火；枳實(shí)破氣消積，化痰除痞；芒硝軟堅(jiān)瀉下、瀉熱導(dǎo)滯；厚樸下氣除滿，方中諸藥合用，共奏清熱瀉下、蕩滌燥結(jié)之功效，對(duì)陽(yáng)明腑實(shí)證患者具有瀉熱和通腑的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃中所含結(jié)合和游離型蒽醌類(lèi)/蒽酮類(lèi)、二苯乙烯類(lèi)、苯丁酮類(lèi)等有效成分，具有良好的清熱、活血、抑制炎癥因子釋放、阻止腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位等作用［19］。芒硝具有瀉下、抗炎等藥理作用。枳實(shí)可通過(guò)緩解乙酰膽堿或氯化鋇所致的小腸痙攣，進(jìn)而增加胃腸收縮節(jié)律，具有良好的抗血栓、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌功能作用［20］。厚樸乙醇提取物對(duì)降低炎癥因子水平、抑制血小板聚集具有顯著效果［21］。既往研究發(fā)現(xiàn)［22］，大承氣湯可通過(guò)降低膿毒癥小鼠炎癥介質(zhì)水平，進(jìn)而改善肺血管通透性，對(duì)膿毒癥患者肺臟具有良好的保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示：觀察組治療后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組，提示大承氣湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療可降低膿毒癥ALI患者炎癥指標(biāo)水平，降低中醫(yī)證候積分與病情嚴(yán)重程度。此外本研究結(jié)果中，觀察組治療后3、5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，觀察組機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組，提示大承氣湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療可改善膿毒癥ALI患者肺損傷相關(guān)指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間。分析原因可能是大承氣湯對(duì)保護(hù)腸道屏障功能、降低腸源性內(nèi)毒素和炎癥因子過(guò)度釋放具有顯著效果。而炎癥介質(zhì)的釋放是導(dǎo)致肺損傷的主要原因，推測(cè)是大承氣湯通過(guò)降低患者炎癥介質(zhì)水平進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)肺臟作用，改善患者臨床癥狀和病情嚴(yán)重程度［23］。同時(shí)兩組入住ICU時(shí)間、28 d病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大承氣湯對(duì)肺損傷患者的預(yù)后影響較小，可能與本研究納入樣本量過(guò)小、觀察時(shí)間短等有關(guān)。

綜上所述，大承氣湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療可降低膿毒癥ALI患者中醫(yī)證候積分，緩解病情嚴(yán)重程度，改善肺損傷相關(guān)指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，其作用機(jī)制可能與降低炎癥因子水平有關(guān)，其他作用機(jī)制有待后續(xù)研究進(jìn)一步補(bǔ)充。