中藥有效成分治療膿毒癥器官損害的研究進(jìn)展*

王為為 李國(guó)臣 田正云 孔 立

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

膿毒癥是重度創(chuàng)傷、燒傷、休克、外科大手術(shù)等臨床急危重患者常見的并發(fā)癥之一，是嚴(yán)重威脅人類生命的重大疾病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2015年全球約有3 150萬例膿毒癥患者，因膿毒癥死亡的人數(shù)約530萬［1］，死亡率仍保持在25%～30%，膿毒癥休克患者的死亡率高達(dá)50%［2］。器官損害是膿毒癥的主要特征，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），是最主要的致死亡原因。因此，如何有效地減輕膿毒癥時(shí)的器官損害并阻斷向MODS的發(fā)展，具有重要的研究和臨床意義［3］。膿毒癥器官損害涉及多臟器，且機(jī)制復(fù)雜，目前沒有特定有效的治療藥物。現(xiàn)代中醫(yī)界普遍認(rèn)同膿毒癥屬于“熱病”范疇，主要依據(jù)《傷寒論》和溫病學(xué)說的有關(guān)理論作為基礎(chǔ)進(jìn)行探索，對(duì)于膿毒癥的病因病機(jī)，中醫(yī)多是從“毒瘀虛”進(jìn)行闡述，治療上多應(yīng)用清熱解毒、活血化瘀以及后期扶助正氣之類藥物［4-5］，臨床取得了很好的療效。進(jìn)一步明確這些藥物有效成分的作用和機(jī)制，對(duì)中藥防治膿毒癥器官損害的未來基礎(chǔ)研究、新藥開發(fā)及臨床治療具有重要意義。本文對(duì)近年來已發(fā)現(xiàn)的對(duì)膿毒癥器官損害有保護(hù)作用的清熱解毒和活血化瘀中藥有效成分及機(jī)制歸納和總結(jié)如下。

1 清熱藥有效成分

1.1 黃芩苷（BAN） BAN是從黃芩中提取分離出的黃酮類化合物，具有抑菌、利尿、抗炎及解痙等多重作用。Liao等運(yùn)用1H NMR的代謝組學(xué)方法研究黃芩苷在LPS誘導(dǎo)的敗血癥損傷中的治療作用，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可顯著降低LPS小鼠的BCAAs、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平，改善至與正常組相近的水平，對(duì)膿毒癥大鼠肝腎功能損害有保護(hù)作用［6］。同樣有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可降低膿毒癥大鼠腎組織內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）及肌酐水平也明顯降低，對(duì)膿毒癥早期腎功能損傷有保護(hù)作用［7］。Feng等研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過抑制p38MARK信號(hào)通路及激活PPARγ通路減輕LPS誘導(dǎo)膿毒癥大鼠回腸組織誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）的過度釋放，起到保護(hù)膿毒癥腸功能的作用［8］。

1.2 小檗堿（BER） BER又稱黃連素，是從中藥黃連中分離提取出的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。BER灌胃可以抑制急性內(nèi)毒素血癥期間回腸黏膜中誘導(dǎo)型COX-2的過表達(dá)，減輕回腸損傷，其機(jī)制部分是通過激活PPARγ途徑，抑制p38/ATFs級(jí)聯(lián)反應(yīng)［9］。Yan體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BER對(duì)膿毒癥時(shí)小腸黏膜腸-血管屏障（GVB）具有保護(hù)作用，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證明BER可顯著降低血清內(nèi)毒素水平和腸道血管通透性；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BER可降低腸內(nèi)皮細(xì)胞通透性和跨內(nèi)皮電阻，并抑制claudin-12、β-連環(huán)蛋白和VE-鈣黏蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來保護(hù)腸-血管屏障功能［10］。Wang研究發(fā)現(xiàn)BER聯(lián)合育賓亨治療可以抑制LPS小鼠心肌中MPO含量的升高，明顯降低心肌TNF-α、IL-1β和NO的水平，降低心肌細(xì)胞的凋亡率，抑制Caspase-3/7的活化和心肌IKBa的磷酸化，減輕LPS引起的心肌組織損傷，改善內(nèi)毒素血癥小鼠心功能障礙［11］。

1.3 梔子苷（GEN） GEN又稱京尼平苷，是一種環(huán)烯醚萜葡萄糖苷，是中藥梔子的主要藥效成分之一。Kim研究發(fā)現(xiàn)GEN可通過抑制Toll樣受體信號(hào)和核因子的轉(zhuǎn)位，減弱LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒血癥炎性細(xì)胞因子TNF-α和高遷移率族蛋白1（HMGB1）的增加，減輕膿毒癥期間的器官損傷和降低死亡率［12］。Cho等研究發(fā)現(xiàn)梔子苷能降低CLP大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶和促炎性細(xì)胞因子水平，保護(hù)CLP大鼠肝功能，提高CLP大鼠存活率，這與梔子苷上調(diào)自噬相關(guān)蛋白（ATG）12-ATG5和ATG3蛋白的表達(dá)，恢復(fù)受損的自噬通量有關(guān)［13］。

1.4 氧化苦參堿（OMT） OMT又名苦參素，屬生物堿類，為苦參和苦豆子的主要有效單體成分，具有抗炎、清除自由基等多種藥理作用。張鳴號(hào)等研究發(fā)現(xiàn)OMT可以減輕膿毒癥時(shí)心、肺、腎等器官損害：OMT可減輕膿毒癥時(shí)炎癥因子誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是抑制p38 MAPK/Caspase-3信號(hào)通路。氧化苦參堿可改善膿毒癥時(shí)肺、腎組織充血、水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低肺、腎組織中TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，對(duì)其進(jìn)一步研究，其機(jī)制可能與氧化苦參堿抑制NF-κB和JAK-STAT信號(hào)通路的活化有關(guān)［14-17］。

2 活血藥有效成分

2.1 丹參酮ⅡA（TanⅡA） TanⅡA是來源于唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖，是活血藥丹參的主要藥理成分。TanⅡA能降低膿毒癥小鼠外周/海馬中TNF-α、IL-6和Iba-1（小膠質(zhì)細(xì)胞）的表達(dá)以及海馬CA3區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并增加海馬中SYP和PSD-95的表達(dá)，對(duì)膿毒癥腦損傷具有保護(hù)作用［18］。Xu等研究發(fā)現(xiàn)TanⅡA預(yù)處理可以降低體內(nèi)和體外LPS誘導(dǎo)的HIF-1a表達(dá)，減輕LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷［19］。TanⅡA還能有效改善膿毒血癥時(shí)的心臟功能障礙：TanⅡA能明顯改善LPS對(duì)膿毒癥小鼠左心功能、EF%和FS%的抑制，其機(jī)制可能與抑制Nox2信號(hào)傳導(dǎo)，減少膿毒癥時(shí)炎性細(xì)胞因子釋放和ROS的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［20］。祝偉等研究發(fā)現(xiàn)TanⅡA能改善CLP術(shù)后腸組織的微循環(huán)障礙和組織損傷，能降低腸組織中ICAM-1、TF和TNF-α水平，這與其抑制ASK1、p38 MAPK磷酸化和下調(diào)NF-κB p65表達(dá)有關(guān)［21-22］。

2.2 川芎嗪（LTZ） LTZ主要來源于傘形科植物川芎干燥根莖，屬酰胺類生物堿。郭力恒研究發(fā)現(xiàn)LTZ干預(yù)組大鼠心臟EF值明顯優(yōu)于其他各組，血清TNF-α水平明顯降低，減輕心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，有效保護(hù)了心臟功能［23］。Wang用LPS處理大鼠，后給予LTZ（80 mg/kg）干預(yù)，發(fā)現(xiàn)LTZ可升高LPS大鼠PaO2，降低LPS大鼠肺組織W/D和肺血管通透性，LTZ干預(yù)組較LPS組相比，血清炎癥介質(zhì)TNF-α、CD31+EMP水平及ROCKⅡ和TLR4蛋白表達(dá)均降低，減輕了LPS大鼠肺損傷［24］。另一項(xiàng)研究也表明LTZ可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中PERK/eIF2a/ATF4/CHOP凋亡信號(hào)通路抑制PMVECs凋亡來減輕膿毒癥誘導(dǎo)的 ALI［25］。LTZ 還可保護(hù)肝細(xì)胞線粒體免于膿毒癥損傷，LTZ可直接作用于線粒體膜的AQP8，增加AQP8的表達(dá)和穩(wěn)定MMP，對(duì)抗敗血癥誘導(dǎo)的線粒體腫脹［26］。

2.3 姜黃素（CUR） CUR來源于姜科植物姜黃的干燥根莖，是一種多酚類物質(zhì)，是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分。CUR處理可增強(qiáng)Treg細(xì)胞的抑制功能，使血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平升高，TNF-α和IL-6水平降低，減輕了膿毒癥小鼠的肺和腎的炎癥損傷［27］。Liu運(yùn)用CLP法構(gòu)建膿毒癥大鼠模型，CUR 100 mg/kg干預(yù)45 d，CUR處理組肺泡灌洗液中的炎性細(xì)胞以及肺組織中的MDA，SOD和W/D比率較模型組顯著降低。此外，降低肺組織中IL-A，TNF-α和MIF水平的表達(dá)，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的慢性肺損傷［28］。Zhong研究發(fā)現(xiàn)CUR可以降低血清細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1 β（IL-1β）、IL-6、TNF-α，并可通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路和抑制環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）/Caspase表達(dá)，改善肝細(xì)胞凋亡，還可通過CYP2E/Nrf2/ROS信號(hào)通路下調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)和降低LPS誘導(dǎo)的小鼠肝臟中NO的含量，從炎癥，細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激3方面減輕膿毒癥小鼠肝損傷［29］。

2.4 大黃素（EMO） EMO是中藥大黃主要成分，屬游離型蒽醌類，主要來源于藥用大黃的干燥根及根莖。大黃具有抗炎、抗氧化等多重藥理作用。EMO作為大黃的主要成分之一，有研究發(fā)現(xiàn)EMO可以降低CLP大鼠血清IL-6、TNF-α和降鈣素原的水平，抑制細(xì)胞凋亡，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的空腸損傷，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其可能通過激活JAK1/STAT3信號(hào)通路，增強(qiáng)Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)Bax的表達(dá)發(fā)揮這一作用［30］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)防性使用EMO能降低膿毒癥大鼠肺W/D重量比、含水量，降低肺組織中MPO活性和MDA含量，抑制血清TNF-α和IL-6水平的升高，減少膿毒癥期間的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而有效地減輕肺損傷的程度［31］。

3 結(jié) 語

膿毒癥是臨床常見危重癥，多器官損害是其高死亡率的主要原因，近年來膿毒癥器官損害治療多依靠呼吸機(jī)、CRRT等器官支持治療，臨床仍缺乏療效可靠的治療藥物。中藥治療疾病具有療效好、毒副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，能夠因人制宜、辨證治療。近年來在中醫(yī)藥防治膿毒癥器官損害方面進(jìn)行了大量研究，無論在理論方面還是在臨床和實(shí)驗(yàn)研究領(lǐng)域都取得了顯著成果，尤其是一些單味中藥及其有效成分在實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用上已取得重大進(jìn)展。本文歸納總結(jié)了近年來發(fā)現(xiàn)的在治療膿毒癥器官損害方面有一定療效的清熱解毒和活血化瘀中藥有效成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥有效成分往往對(duì)2個(gè)及以上的器官具有多靶點(diǎn)保護(hù)作用；二是大多通過調(diào)控失衡的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮作用，有些則抑制氧化應(yīng)激或直接拮抗內(nèi)毒素，有的則調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡，涉及NF-κB、p38 MARK、PI3K/Akt等多條信號(hào)通路。

總之，中醫(yī)藥在防治膿毒癥及器官損害方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和廣闊前景，通過對(duì)單體有效成分的研究，可以為研發(fā)臨床療效可靠、毒副作用小的治療膿毒癥器官損害藥物提供更多的思路和方向。