肥胖與早期乳腺癌預(yù)后和輔助治療療效的研究進(jìn)展

朱思毅 綜述 陳小松，沈坤煒 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，肥胖為乳腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)研究，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）每增加5個(gè)單位，絕經(jīng)后女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約 12%[1]。 此外，隨著女性超重（25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的比例不斷升高，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注BMI對(duì)乳腺癌預(yù)后、治療反應(yīng)的影響[2-8]。因此，本文結(jié)合相關(guān)研究，對(duì)肥胖與早期乳腺癌預(yù)后和輔助治療療效的關(guān)系作一綜述。

肥胖與乳腺癌的臨床病理特征

有研究比較不同BMI乳腺癌病人的臨床病理特征，結(jié)果顯示，BMI值較高的病人診斷年齡較大[2,8-9]，絕經(jīng)后的比例較高[3,8]，合并高血壓[9]、糖尿病[4,9]和心臟病[9]等并發(fā)癥的比例較高。更重要的是，BMI值較高的病人往往具有更差的臨床病理特點(diǎn)，如腫瘤直徑較大[2-3,5-6]，淋巴結(jié)侵犯較多[3,5-7,9-10]，組織學(xué)分級(jí)較高[4-5]，增殖指數(shù)較高[11]，分子標(biāo)志物的表達(dá)趨于侵襲性更強(qiáng)的雌激素受體（estrogen receptor,ER）陰性或三陰性[5-6,9,12]。Kwan等[13]對(duì)LACE和 Pathways研究入組病人1 691例早期乳腺癌標(biāo)本行PAM50檢測(cè)。結(jié)果顯示，與BMI正常的病人相比，高度肥胖（BMI≥35 kg/m2）的病人中基底細(xì)胞型（18.9%比 8.0%）和 Luminal B型(26.6%比 17.8%)的比例較高，Luminal A型的比例較低（36.3%比59.9%）。此外，相比于BMI正常的病人，高度肥胖的病人增殖基因表達(dá)水平較高，而ER編碼基因的表達(dá)水平則較低。Copson等[5]發(fā)現(xiàn)，與BMI低和正常的病人相比，肥胖病人中ER陰性（0.1%比31.7%,P＜0.000 1） 和三陰性 （25.0%比 18.3%,P=0.001）的比例較高，HER2陽(yáng)性的比例在各BMI組間相似，提示肥胖乳腺癌病人的腫瘤特征常與較差預(yù)后相關(guān)。

肥胖與早期乳腺癌病人預(yù)后的關(guān)系

多項(xiàng)研究評(píng)估BMI在早期乳腺癌病人中的預(yù)后價(jià)值[14-16]。2003年，美國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，超重 （25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）、Ⅰ度肥胖（30 kg/m2≤BMI＜35 kg/m2）、Ⅱ度肥胖（35 kg/m2≤BMI＜40 kg/m2）、Ⅲ度肥胖（BMI≥40 kg/m2）較BMI正常的病人乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)逐級(jí)增加，相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）分別為 1.34、1.63、1.70 和 2.12[15]。 此外，2014年一項(xiàng)基于82項(xiàng)研究、213 075例早期乳腺癌病人的薈萃分析顯示，與BMI正常的病人相比，超重和肥胖的病人全因死亡和乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)均更高，且肥胖與不良臨床結(jié)局的關(guān)系跟月經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)[16]。

一、肥胖與激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的預(yù)后

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，不同分子分型乳腺癌的治療反應(yīng)和預(yù)后不盡相同，而肥胖與早期乳腺癌病人預(yù)后的關(guān)系也跟分子分型相關(guān)[8,17]。在激素受體（hormone receptor,HR）陽(yáng)性早期乳腺癌中，肥胖病人的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[18]。2014年，英國(guó)一項(xiàng)研究納入2 956例年輕乳腺癌病人，其中97.6%無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)在ER陽(yáng)性乳腺癌病人中，肥胖病人相對(duì)BMI偏低/正常的病人全因死亡和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別升高47%和39%；而在ER陰性乳腺癌病人中，肥胖與總生存（overall survival,OS）、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期 （distant disease-free interval,DDFI）無(wú)關(guān)[5]；與 E3189 和 E5188[8]、BRENDA 等研究[19]的結(jié)果相似。在HR陽(yáng)性早期乳腺癌中，根據(jù)HER2狀態(tài)進(jìn)一步分子分型，發(fā)現(xiàn)肥胖與預(yù)后的關(guān)系主要體現(xiàn)在HR陽(yáng)性/HER2陰性的Luminal型乳腺癌亞組中[8,17]。韓國(guó)一項(xiàng)研究納入41 021例早期乳腺癌病人，結(jié)果顯示，Luminal型肥胖病人較BMI正常病人的全因死亡和乳腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，而在三陰性乳腺癌 （triple-negative breast cancer,TNBC）和HER2陽(yáng)性亞型中未觀察到肥胖與預(yù)后相關(guān)[17]。根據(jù)PAM50進(jìn)一步分子分型，Cespedes Feliciano等[20]發(fā)現(xiàn)對(duì)Luminal A型早期乳腺癌，Ⅱ和Ⅲ度肥胖病人較BMI正常病人的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而其他亞型中未觀察到肥胖與預(yù)后的關(guān)系。同樣，Ligibel等[21]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌病人BMI每增加5 kg/m2，Luminal A型乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加23%，而其他亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著變化，提示肥胖與早期乳腺癌不良預(yù)后的關(guān)系主要體現(xiàn)在HR陽(yáng)性/HER2陰性的Luminal型乳腺癌中。

二、肥胖與HR陰性早期乳腺癌的預(yù)后

大多數(shù)研究報(bào)道肥胖與絕經(jīng)前ER陰性、TNBC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[22]，但肥胖是否影響ER陰性、TNBC的預(yù)后尚無(wú)定論。較多研究提示在早期TNBC中，肥胖病人與非肥胖病人的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4,23]。也有部分研究提示，肥胖與早期TNBC病人的預(yù)后顯著相關(guān)[24-25]。如SUCCESS A研究入組3 754例早期乳腺癌病人。結(jié)果顯示，在TNBC亞組中，Ⅲ度肥胖與BMI偏低/正常的病人相比，疾病復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.02和3.85[6]。這些研究多為回顧性研究、入組標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，對(duì)于肥胖的定義、術(shù)后輔助化療方案以及樣本量大小也不一致。因此，需進(jìn)一步開(kāi)展薈萃分析或前瞻性研究，評(píng)估肥胖與早期TNBC預(yù)后的關(guān)系[22]。

三、肥胖與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的預(yù)后

20%～25%乳腺癌病人存在HER2基因擴(kuò)增或蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)[26]。HER2靶向藥物曲妥珠單抗在乳腺癌的治療中有重要作用。曲妥珠單抗治療乳腺癌之前，Mazzarella等[27]開(kāi)展的一項(xiàng)單中心研究納入1 250例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人，發(fā)現(xiàn)肥胖與預(yù)后的關(guān)系跟ER狀態(tài)相關(guān)。在ER陰性/HER2陽(yáng)性亞組中，與BMI低/正常的病人相比，肥胖病人的死亡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。在ER陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性亞組中，則未觀察到肥胖與預(yù)后的關(guān)系。在接受抗HER2靶向治療的早期乳腺癌病人中，肥胖對(duì)病人生存的影響仍有爭(zhēng)議。Cantini等[28]入組234例早期HER2陽(yáng)性病人，均完成輔助化療和1年曲妥珠單抗治療，發(fā)現(xiàn)BMI與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人預(yù)后無(wú)關(guān)。將HR與BMI進(jìn)行交互作用分析發(fā)現(xiàn)，HR陰性且BMI≥25 kg/m2的病人，其遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。NCCTG N9831試驗(yàn)對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或腋窩淋巴結(jié)陰性但伴有高危因素的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人，比較術(shù)后化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療與術(shù)后單純化療的療效，合并所有治療組后，BMI正常、超重、肥胖病人的5年無(wú)病生存率分別為82.5%、78.6%和78.5%，超重與肥胖病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。ALTTO研究探索了拉帕替尼和（或）曲妥珠單抗輔助治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人的最優(yōu)方案。合并所有治療組后，肥胖病人與BMI正常的病人相比，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant disease-free survival,DDFS）和 OS 更低[DDFS:HR 1.25（1.04～1.50）;OS:HR 1.27（1.01～1.60）]，無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [HR 1.14（0.97～1.32）]。但在不同抗HER2靶向治療組中，肥胖病人與BMI正常的病人DDFS、OS和DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。不同的是，在NSABP B-31研究中，無(wú)論HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人是否接受曲妥珠單抗靶向治療，超重或肥胖病人與BMI正常的病人預(yù)后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。同樣，HERA研究中接受曲妥珠單抗輔助靶向治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人，肥胖與預(yù)后不存在顯著相關(guān)性[31]。提示在抗HER2靶向治療模式下，需進(jìn)一步探討肥胖與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[32]。

肥胖與乳腺癌輔助治療療效的關(guān)系

乳腺癌綜合治療模式下，系統(tǒng)性治療對(duì)于肥胖病人的療效將主要影響預(yù)后。目前未見(jiàn)肥胖與早期乳腺癌(新)輔助化療或靶向治療療效相關(guān)臨床研究的報(bào)道，因此本文通過(guò)闡述肥胖對(duì)不同輔助化療早期乳腺癌病人預(yù)后的影響，揭示肥胖病人對(duì)化療藥物的治療反應(yīng)。肥胖與早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療療效相關(guān)的研究已取得一定成果，本節(jié)將闡述不同內(nèi)分泌藥物的療效受到肥胖的影響。

一、肥胖與乳腺癌輔助化療療效的關(guān)系

研究表明肥胖病人經(jīng)歷細(xì)胞毒性化療藥物減量的比例更高，且化療減量對(duì)其預(yù)后不利[33]，但不能完全解釋肥胖病人的預(yù)后。已有證據(jù)表明，早期乳腺癌中接受輔助化療的肥胖病人即使全劑量用藥，其預(yù)后仍不及BMI正常的病人[21]，提示肥胖病人對(duì)化療藥物的治療反應(yīng)較差，也與不良預(yù)后有關(guān)。

IBCSG Ⅰ-Ⅶ研究根據(jù)早期乳腺癌術(shù)后輔助治療方案的亞組分析顯示，僅接受環(huán)磷酰胺+5-氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案化療而未行內(nèi)分泌治療的亞組中，肥胖病人較BMI正常的病人復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加 23%[HR 1.23（1.08～1.39），P＜0.01]和 24%[HR 1.24（1.08～1.43）,P＜0.01][34]。 BIG 02-98 旨在評(píng)估蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物輔助化療對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌病人的療效。結(jié)果顯示，在整組人群中，肥胖是DFS和OS的獨(dú)立影響因素[35]。在多西他賽組中，肥胖病人較BMI正常的病人疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加32% [HR 1.32（1.08～1.62）]和 63%[HR 1.63（1.27～2.09）]。 在非多西他賽組中，不同BMI水平的病人DFS和OS相似[2]。以上結(jié)果可能與多西他賽的親脂性相關(guān)，親脂性藥物的表觀分布容積隨BMI升高而增大，使藥物療效降低[36]。更早期的SUCCESS A研究[6]和CALGB 9741研究[21]中，高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌的輔助化療方案分別包含多西他賽和紫杉醇。結(jié)果顯示，BMI較高的病人預(yù)后較差。因此，有必要對(duì)紫杉類(lèi)輔助化療在肥胖病人中的療效開(kāi)展進(jìn)一步研究。

二、肥胖與乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療療效的關(guān)系

絕經(jīng)后乳腺癌病人體內(nèi)芳香化酶主要來(lái)源于脂肪組織，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）可阻斷脂肪組織中雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而減少雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的激活。肥胖提高絕經(jīng)后婦女體內(nèi)芳香化酶的活性，從而提高血清雌激素水平。因此，統(tǒng)一固定劑量的AI可能不足以抑制肥胖病人的雌激素水平，進(jìn)而影響早期乳腺癌肥胖病人輔助內(nèi)分泌治療的療效。已有臨床研究探討肥胖對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后早期乳腺癌病人輔助內(nèi)分泌治療療效的影響。

ATAC和ABCSG 12兩項(xiàng)研究分別在絕經(jīng)后和絕經(jīng)前HR陽(yáng)性早期乳腺癌病人中，特別針對(duì)阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療組進(jìn)行分析，報(bào)道阿那曲唑治療病人的預(yù)后和療效在不同BMI水平上的差異。在他莫昔芬治療組中，不同BMI水平的病人預(yù)后相似，但在阿那曲唑治療組中，肥胖病人的預(yù)后不及BMI較低的病人[37-38]。療效獲益方面，ATAC研究中，對(duì)于BMI較低（＜25 kg/m2）的絕經(jīng)后病人，與他莫昔芬相比，接受阿那曲唑治療的病人復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；對(duì)于BMI較高 （＞28 kg/m2）的病人則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。ABCSG 12研究中，對(duì)絕經(jīng)前超重和肥胖的病人，與他莫昔芬相比，接受阿那曲唑治療的病人疾病復(fù)發(fā) [DFS:HR 1.49（0.93～2.38）,P=0.088]和死亡風(fēng)險(xiǎn)[OS:HR 3.03（1.35～6.82）,P=0.004]相對(duì)增加，而B(niǎo)MI正常的病人則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。

目前除阿那曲唑?qū)R陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療療效與肥胖相關(guān)的報(bào)道，尚無(wú)證據(jù)表明肥胖會(huì)影響其他AI類(lèi)藥物的療效。BIG 1-98研究比較來(lái)曲唑與他莫昔芬作為絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的療效，顯示對(duì)不同BMI水平的病人，來(lái)曲唑在所有研究終點(diǎn)均優(yōu)于他莫昔芬[9]。TEAM研究在絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌中，比較單藥依西美坦方案5年與他莫昔芬序貫依西美坦共5年方案的輔助內(nèi)分泌治療療效，同樣未發(fā)現(xiàn)肥胖降低依西美坦輔助治療療效[39]。可以推斷，肥胖對(duì)AI輔助內(nèi)分泌治療療效的影響可能因AI藥物而異。然而Sendur等[40]開(kāi)展的一項(xiàng)單中心研究根據(jù)BMI水平比較來(lái)曲唑和阿那曲唑在絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌中的療效，表明超重/肥胖病人接受來(lái)曲唑和阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療的DFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，肥胖對(duì)具體AI藥物療效的影響還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總結(jié)和展望

肥胖對(duì)早期乳腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已得到大量研究證實(shí)。在HR陽(yáng)性早期乳腺癌，尤其是HR陽(yáng)性/HER2陰性亞型中，肥胖對(duì)預(yù)后不利的證據(jù)較充分，但其他亞型早期乳腺癌中，肥胖與預(yù)后的關(guān)系尚存爭(zhēng)議?；谌橄侔┗虮磉_(dá)進(jìn)行分子分型，肥胖與預(yù)后的相關(guān)性?xún)H存在于Luminal A型早期乳腺癌中。雖已有觀察性研究表明，通過(guò)運(yùn)動(dòng)減重可改善乳腺癌病人的預(yù)后[22]，但還需前瞻性研究進(jìn)一步明確減重對(duì)不同分子分型早期乳腺癌結(jié)局的影響，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的個(gè)體化治療。

肥胖可能會(huì)降低脂溶性化療藥物的療效，需進(jìn)行更多的回顧性研究證明不同BMI水平的病人對(duì)紫杉類(lèi)藥物的治療反應(yīng)。肥胖對(duì)早期乳腺癌AI療效的影響尚待進(jìn)一步探索，需特別關(guān)注肥胖病人接受不同AI藥物療效的差異。