甲狀腺乳頭狀癌Delphian淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

顏海波，夏中平，陳 善，姜 琳，韓 春

（1.臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院普外科，浙江 臺(tái)州 317502；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）甲狀腺外科 中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所浙江省頭頸腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310022）

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺惡性腫瘤中最常見(jiàn) 的病理類(lèi)型。甲狀腺乳頭狀癌易早期出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié) （central lymph node，CLN）轉(zhuǎn)移。2020版分化型甲狀腺癌術(shù)后管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)一再?gòu)?qiáng)調(diào)，術(shù)者需重視分化型甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)及最大徑，后者有助于對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層分析[1]。CLN包括喉前、氣管前、氣管旁淋巴結(jié)，其中喉前淋巴結(jié)，又稱(chēng)為Delphian淋巴結(jié)（Delphian lymph node,DLN），是位于甲狀腺峽部上方、環(huán)狀軟骨或甲狀軟骨表面筋膜脂肪組織內(nèi)的淋巴結(jié)[2]。DLN數(shù)不恒定，一般為1～4枚，也有報(bào)道為0～7枚[3]。與甲狀腺錐體葉關(guān)系密切。當(dāng)錐體葉較大時(shí)，該區(qū)域可被完全覆蓋。DLN接受甲狀腺和喉部的淋巴回流，并經(jīng)過(guò)氣管前及氣管周?chē)馨徒Y(jié)匯入頸側(cè)區(qū)深組淋巴結(jié)。DLN轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是不良預(yù)后的標(biāo)志。DLN在甲狀腺癌治療中的作用十分重要。

報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌CLN轉(zhuǎn)移率在30%～90%。即使術(shù)前評(píng)估cN0的病人，術(shù)后病理檢查證實(shí)為pN1a的仍有30%～60%[4-6]。目前，分析甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)各個(gè)亞區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，尤其對(duì)DLN的關(guān)注不多。本文探討甲狀腺乳頭狀癌病人DLN的檢出率及轉(zhuǎn)移率，分析DLN轉(zhuǎn)移的臨床病理因素，為評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、指導(dǎo)術(shù)后隨訪等提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2017年7月至2019年7月在臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院首次手術(shù)病理檢查為甲狀腺乳頭狀癌99例，記錄病人基本個(gè)人信息、手術(shù)方式、病理診斷、隨訪結(jié)果以及CLN的分布、數(shù)目和轉(zhuǎn)移情況。

二、研究方法

（一）手術(shù)方式

所有病人均由同一醫(yī)療組高年資副主任及以上的醫(yī)師完成手術(shù)。手術(shù)方式包括甲狀腺全切術(shù)+單側(cè)/雙側(cè)CLN清掃術(shù)。其中行左側(cè)甲狀腺葉及峽部切除+左側(cè)CLN清掃42例，行右側(cè)甲狀腺葉及峽部切除+右側(cè)CLN清掃31例，行雙側(cè)甲狀腺全切除+雙側(cè)CLN清掃25例，行峽部及雙側(cè)甲狀腺次全切除+雙側(cè)CLN清掃1例。所有病人術(shù)中均注射納米炭淋巴示蹤劑用以負(fù)顯影淋巴結(jié)。CLN分成DLN、氣管前、左喉返旁、右喉返旁4個(gè)亞區(qū)分別送檢病理。

（二）病理診斷

所有病人的手術(shù)標(biāo)本由高年資主治以上病理醫(yī)師進(jìn)行病理學(xué)診斷，為最終病理報(bào)告。包括腫瘤大小、病灶數(shù)、包膜情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域及個(gè)數(shù)等均詳細(xì)記錄，至少2名病理醫(yī)師復(fù)核。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS V20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

99例中男23例，女76例，男女比例為1∶3.3。平均年齡（50.4±10.8）（28～86）歲，其中女性病人（50.6±10.5）歲，男性病人（50.0±12.1）歲。 99 例甲狀腺乳頭狀癌中，雙側(cè)18例，多灶癌31例，近峽部19例。共70例檢出DLN，檢出率為70.7%（70/99），其中13例術(shù)后病理檢查存在DLN轉(zhuǎn)移，檢出DLN轉(zhuǎn)移率為18.6%（13/70）。DLN轉(zhuǎn)移病人占有病人比例為 13.1%（13/99）。 DLN 檢出數(shù)平均為（1.2±1.1）（0～7）枚，存在DLN轉(zhuǎn)移的病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)平均為（1.3±0.5）（1～2）枚。 共 48 例 CLN 轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為48.5%（48/99）；22例氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為 22.2%（22/99）。

二、DLN轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素分析顯示，DLN轉(zhuǎn)移與年齡＜55歲（P=0.030）、腫瘤位于峽部（P=0.001）、氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.003）、DLN 檢出數(shù)相關(guān)（P=0.008），與性別、腫瘤直徑、多灶癌、雙側(cè)癌、包膜外侵犯、腫瘤位于上極不相關(guān)（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 DLN轉(zhuǎn)移與無(wú)轉(zhuǎn)移病人臨床病理參數(shù)比較

三、DLN轉(zhuǎn)移的多因素分析

將單因素分析得到的DLN轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素 （包括年齡、峽部癌、DLN檢出＞2枚、氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）進(jìn)行多因素Logistics回歸分析。結(jié)果顯示，峽部癌、DLN檢出＞2枚、氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺乳頭狀癌DLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 DLN轉(zhuǎn)移相關(guān)多因素Logistic回歸分析

四、腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及病人生存情況分析

所有病人隨訪至2020年7月，中位隨訪時(shí)間27（12～36）個(gè)月。 無(wú)死亡病人，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移共 3 例，第1例和第3例為喉前淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組，第2例為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。復(fù)發(fā)率3.0%（3/99）。第1例右側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)后7個(gè)月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺內(nèi)可疑結(jié)節(jié)，細(xì)針穿刺檢查提示惡性，行左側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)。第2例雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)后7個(gè)月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸Ⅲ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)腫大，細(xì)針穿刺檢查提示轉(zhuǎn)移，行左側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。第3例雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)后17個(gè)月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)胸骨上窩淋巴結(jié)腫大，行再次手術(shù)切除該區(qū)域淋巴結(jié)。

DLN轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖1）。

圖1 DLN轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組的無(wú)復(fù)發(fā)生存比較

討 論

隨著甲狀腺癌診治技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)甲狀腺癌預(yù)后的關(guān)注點(diǎn)從病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2009年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association,ATA）指南第一次提出分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的概念[7]，主要包括術(shù)中腫瘤清除情況、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等權(quán)重因素[8]。2012年我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中再次強(qiáng)調(diào)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層及其重要性[9]。2015年ATA指南在2009年對(duì)甲狀腺癌危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，增加了淋巴結(jié)受累程度、基因突變、血管侵犯及包膜外侵犯等指標(biāo)[10]。由此可見(jiàn)，甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)病人預(yù)后影響極其重要。

通常甲狀腺癌淋巴結(jié)引流途徑是原發(fā)灶-CLN-頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處其他轉(zhuǎn)移。CLN轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，而手術(shù)清掃CLN時(shí)常常忽視DLN?！癉elphian”這個(gè)命名最早由哈佛醫(yī)學(xué)院四年級(jí)學(xué)生Raymond B.Randall于1948年提出，認(rèn)為該淋巴結(jié)具有預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展的能力而得名[11]。DLN的直徑0.2～0.3 cm，其引流區(qū)域包括喉和下咽部淋巴，以及甲狀腺腺葉、峽部和椎體前上部的淋巴。不論是彩超還是CT等術(shù)前影像學(xué)檢查，均難以準(zhǔn)確評(píng)估其狀態(tài)。唯有術(shù)中探查以及切除后的病理檢查才能明確診斷。作為CLN的一部分，DLN受重視的程度遠(yuǎn)不及氣管前、氣管食管旁淋巴結(jié)。2002年，F(xiàn)elito等[12]研究DLN是咽喉惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后不良因素，其轉(zhuǎn)移預(yù)示了淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率和死亡率增加。2008年，Isaacs等[13]提出DLN在甲狀腺癌中的診治價(jià)值，此后陸續(xù)有國(guó)內(nèi)、外學(xué)者發(fā)表DLN相關(guān)報(bào)道。有學(xué)者認(rèn)為DLN轉(zhuǎn)移對(duì)甲狀腺乳頭狀癌病人總生存并無(wú)影響，但其是不良預(yù)后因素之一，可預(yù)示疾病的進(jìn)展及隱匿性側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率甚至高于氣管前和氣管食管旁淋巴結(jié)[13-16]。因此，充分了解DLN狀態(tài)對(duì)于外科醫(yī)師調(diào)整手術(shù)方案、準(zhǔn)確分期、制定隨訪策略均有重要的臨床意義。

報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌DLN檢出率為50%～75%，轉(zhuǎn)移率為13%～25%[13,16-19]。本研究DLN的檢出率為70.7%，檢出DLN的病人中有18.6%轉(zhuǎn)移，所有病人DLN轉(zhuǎn)移率為13.1%，與其他報(bào)道的結(jié)果基本一致。DLN遺漏主要是由于外科醫(yī)師對(duì)該區(qū)域不夠重視。在分離皮瓣時(shí)上界至少應(yīng)達(dá)到甲狀軟骨切跡水平，將頸前帶狀肌向兩側(cè)分離，充分暴露甲狀軟骨表面脂肪結(jié)締組織。如遇甲狀腺錐體葉較大的病人，切除錐體葉后即可清晰顯露DLN。該區(qū)域無(wú)重要的神經(jīng)血管分布，清掃該區(qū)域淋巴結(jié)是安全的，且對(duì)總手術(shù)時(shí)間無(wú)影響。因此，筆者建議，對(duì)于所有接受甲狀腺癌根治手術(shù)的病人均應(yīng)行DLN清掃。

DLN轉(zhuǎn)移的影響因素包括腫瘤直徑、多灶癌、腫瘤位于峽部或甲狀腺上極、包膜外侵犯、脈管侵犯、中央?yún)^(qū)其他亞區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[19-22]。本研究顯示，DLN轉(zhuǎn)移與病人年齡、腫瘤部位、氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DLN檢出數(shù)有關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別、腫瘤大小、多灶癌、雙側(cè)癌、包膜外侵犯、腫瘤位于上極等因素不相關(guān)。多因素分析顯示，峽部癌、DLN檢出＞2枚、氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有學(xué)者認(rèn)為，DLN轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素之一，可預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)其他亞區(qū)以及側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并預(yù)示較多的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)[13-16,23-25]。更有激進(jìn)的學(xué)者提出，如存在DLN轉(zhuǎn)移，需考慮行甲狀腺全切除及頸側(cè)部淋巴結(jié)清掃[26]。但現(xiàn)有的臨床研究較少，DLN轉(zhuǎn)移對(duì)頸側(cè)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需更多研究驗(yàn)證。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌DLN轉(zhuǎn)移在臨床并不少見(jiàn)，因此，在行CLN清掃時(shí)需重視，避免遺漏。對(duì)于甲狀腺峽部癌或癌灶近峽部、較明顯的氣管前腫大淋巴結(jié)、喉前區(qū)域淋巴脂肪組織豐富的病人，更應(yīng)徹底清掃DLN。術(shù)中可充分游離皮瓣、切除甲狀腺錐體葉、使用納米炭淋巴示蹤劑等，以獲得更好的術(shù)野暴露。

本研究尚存在以下不足。首先，回顧性臨床病例研究在收集病例時(shí)存在一定的選擇偏倚，大部分為腫瘤早期病人。第二，病例來(lái)自單個(gè)腫瘤診治中心，樣本量偏少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并開(kāi)展多中心臨床研究。最后，僅代表本院所在地區(qū)及周邊地區(qū)的病例特征，有地域及人群的局限性。本院將收集更多病例，增加頸側(cè)部淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況分析，延長(zhǎng)病人隨訪時(shí)間，更深入研究DLN狀態(tài)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)及頸側(cè)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及與疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系。