晚期乳腺癌介入診療的價(jià)值及應(yīng)用

黃 蔚，李恒宇，丁曉毅

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科，上海 200025）

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的癌癥，也是女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因。乳腺癌病人30%～40%發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移,新發(fā)乳腺癌有3.5%～7%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌（Ⅲ期和Ⅳ期）指不可手術(shù)的局部進(jìn)展期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，仍是一種幾乎無(wú)法治愈的疾病。全身治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。其中位總生存期約為3年，5年生存率約為25%[2-3]。其預(yù)后與乳腺癌不同亞型有關(guān)，乳腺外科、腫瘤科、放療科、病理科、介入科及護(hù)理在內(nèi)的多學(xué)科還應(yīng)緊密合作，以更好地控制腫瘤，提高生存率和生活質(zhì)量[1]。晚期乳腺癌病人的生存受腫瘤生物學(xué)、腫瘤負(fù)荷和不同的受累器官[1-3]等影響。

介入技術(shù)在乳腺癌的整個(gè)診療過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通常包括乳腺病灶活檢、轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢、乳腺癌原發(fā)灶的消融治療、乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療、經(jīng)皮穿刺球囊輔助高劑量192Ir內(nèi)照射、經(jīng)動(dòng)脈灌注化療和（或）栓塞、椎體成形術(shù)、經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)、輸液港植入以及術(shù)后并發(fā)癥和腫瘤繼發(fā)疾病的處理等。晚期乳腺癌介入治療總原則和目標(biāo)如下：把損傷小、效果好、恢復(fù)快的局部介入治療和全身治療有機(jī)結(jié)合，使病人獲得最大的生存獲益和最佳的生活質(zhì)量。本文就晚期乳腺癌中介入診療的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

經(jīng)皮穿刺活檢在晚期乳腺癌中的價(jià)值

影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺技術(shù)安全、有效，已廣泛應(yīng)用。乳腺癌原發(fā)灶通常采用超聲引導(dǎo)下穿刺，轉(zhuǎn)移灶最常用的是CT引導(dǎo)下穿刺活檢。穿刺活檢具有診斷和鑒別診斷的重要價(jià)值，是制定治療方案、判斷預(yù)后的重要依據(jù)。根據(jù)2019年第5版歐洲腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESO-ESMO）（ABC 5）中晚期乳腺癌指南[1]，如組織易?。ú煌K器、不同治療中心和不同的技術(shù)水平獲取組織的難易程度不同），尤其是第一次診斷為轉(zhuǎn)移時(shí)，推薦進(jìn)行組織學(xué)檢查以明確診斷，并進(jìn)行腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物[特別是雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）]等檢查。如轉(zhuǎn)移灶的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物檢查結(jié)果與原發(fā)灶的不同，目前還不清楚按照哪一結(jié)果來(lái)制定后續(xù)的治療方案。局部活檢的原則如下：安全，取得足夠的組織。因此，優(yōu)先選擇骨與軟組織內(nèi)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢。肺內(nèi)病灶活檢的風(fēng)險(xiǎn)較高，取得組織相對(duì)較小。肺穿刺出血的發(fā)生率約63.5%，嚴(yán)重出血的發(fā)生率約20.5%，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的病人可采用藥物預(yù)防性止血[4-5]。CT引導(dǎo)下的腫瘤組織活檢操作不難，建議操作者熟悉相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的概率，并學(xué)習(xí)如何及時(shí)有效處理相關(guān)并發(fā)癥，尤其是肺穿刺可能出現(xiàn)的咯血和窒息。

晚期乳腺癌原發(fā)灶的介入治療

對(duì)于初發(fā)為Ⅳ期乳腺癌的病人，目前的資料和指南都認(rèn)同以下觀點(diǎn)：除骨轉(zhuǎn)移病人外，原發(fā)腫瘤切除與生存期延長(zhǎng)無(wú)關(guān)[1]。通常采用全身系統(tǒng)治療以控制疾病，并在多學(xué)科的框架下，根據(jù)病人的個(gè)體情況治療。那些對(duì)全身治療高度敏感、寡轉(zhuǎn)移和腫瘤負(fù)荷小的病人，可達(dá)到完全緩解和長(zhǎng)期生存。因此，對(duì)晚期乳腺癌原發(fā)灶的介入治療有較大價(jià)值[6]。

一、消融治療

晚期乳腺癌原發(fā)灶常用治療方法是手術(shù)切除和放射治療[1,6]。隨著全身治療效果的顯著改善，原發(fā)灶的處理也可改善病人總生存。腫瘤消融治療因損傷小、耐受性高、可重復(fù)、并發(fā)癥少及美容效果好等特點(diǎn)，已被越來(lái)越多的病人和?？漆t(yī)師所接受[6-7]。常用的消融方式有射頻消融、微波消融和冷凍消融。如病灶鄰近血管和神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，不適合以上幾種消融方法的特殊情況下，可采用不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融，又稱納米刀、陡脈沖等。

關(guān)于熱消融，Brkljacic等[7]報(bào)道，病灶直徑＜3 cm不愿或不能手術(shù)的病人，采用射頻消融安全有效。楊小青等[8]報(bào)道，采用微波消融，對(duì)病灶直徑＞5 cm的晚期乳腺癌也具有較好的局部控制效果。Beji等[6]報(bào)道17例有癥狀的晚期乳腺癌病人原發(fā)灶冷凍消融，顯示冷凍消融很適合晚期乳腺癌病人的姑息治療，尤其是局部控制或鎮(zhèn)痛效果。

IRE消融通過(guò)在細(xì)胞膜兩側(cè)施加高頻、高壓短脈沖直流電，在細(xì)胞膜上形成不可逆的納米級(jí)小孔，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到腫瘤消融的效果。由于不產(chǎn)生熱，因此不損傷血管、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，缺點(diǎn)是需全麻下進(jìn)行[9-10]。

二、經(jīng)動(dòng)脈灌注化療

20世紀(jì)六七十年代就開(kāi)始外科手術(shù)動(dòng)脈內(nèi)置管，經(jīng)內(nèi)乳動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈灌注化療。隨著Seldinger技術(shù)結(jié)合微導(dǎo)管，數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下經(jīng)動(dòng)脈灌注化療已成為晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。且可采用多支血管灌注化療，提高化療效果。常規(guī)靜脈使用的化療藥均可經(jīng)動(dòng)脈灌注化療。但最好與腫瘤科或外科醫(yī)師共同協(xié)商和選擇化療藥物，以提高腫瘤的局部化療效果，提高不能手術(shù)病人轉(zhuǎn)化為二期手術(shù)的成功率；或更好地控制腫瘤，提高生活質(zhì)量和總生存[11-13]。其適應(yīng)證如下：①局部晚期乳腺癌；②初始不能外科切除，通過(guò)灌注化療達(dá)到降期的效果，可行Ⅱ期手術(shù)切除；③晚期病人的姑息治療；④作為放療、靜脈及口服化療、靶向和（或）免疫治療、局部消融等多學(xué)科綜合治療中的一部分。其禁忌證如下：①嚴(yán)重心、腎、肝功能障礙；②惡病質(zhì)；③嚴(yán)重凝血功能障礙；④造影劑過(guò)敏。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （response evaluation criteria in solid tumor,RECIST），灌注化療局部的完全緩解率為15%左右，部分緩解率70%左右[11-13]，穩(wěn)定率10%左右，部分病人效果不佳，其效果優(yōu)于靜脈化療。周韜等[14]報(bào)道，結(jié)合局部栓塞治療可提高療效。目前本院乳腺疾病診治中心對(duì)經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論、有指征的病人，常規(guī)開(kāi)展經(jīng)動(dòng)脈灌注化療，取得較好的局部控制效果。

三、內(nèi)照射治療

內(nèi)照射治療原理是將數(shù)枚具有放射性的粒子通過(guò)介入技術(shù)放置在腫瘤所在區(qū)域，這些粒子會(huì)產(chǎn)生近距離放射線（如γ射線等）以殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞。因粒子通常會(huì)長(zhǎng)久留置在病人體內(nèi)，提供一種由內(nèi)而外的放射治療作用，故被稱為內(nèi)照射治療。目前125I粒子被廣泛應(yīng)用于前列腺癌、肺癌、肝癌等常見(jiàn)惡性腫瘤，療效顯著。但內(nèi)放射治療通常僅作為綜合治療的一部分，不單獨(dú)使用。放射性粒子植入一般用于腫瘤的降期，使不能手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的腫瘤，或使需行根治術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚斜Ｈ槭中g(shù)的腫瘤。Guirguis等[15]報(bào)道，多種粒子（包括125I）植入術(shù)可擴(kuò)大乳腺癌手術(shù)的適應(yīng)證。該研究對(duì)156例病人的157個(gè)乳房先行兩種以上的放射性粒子植入術(shù)。在進(jìn)行保乳手術(shù)時(shí)，124/157個(gè)（79.0%）乳房切緣為陰性。其中33個(gè)（21.0%）在術(shù)中進(jìn)行多學(xué)科切緣評(píng)估后，在隨后的手術(shù)中行針對(duì)切緣的再切除。33個(gè)（21.0%）切緣接近或陽(yáng)性，其中11個(gè)（7.0%）和10個(gè)（6.4%）分別行乳房全切或重復(fù)腫瘤切除術(shù)。12個(gè)（7.6%）未行再次切除。134/157個(gè)（85.4%）腫塊完整切除成功。89%的手術(shù)同時(shí)還行乳房整形重建。與125I相似的，可對(duì)乳腺癌提供內(nèi)照射治療作用的還有166Ho、192Ir、103Pd等。為解決放射性粒子植入后不能取出的問(wèn)題，近年來(lái)科學(xué)家研制了可生物降解的166Ho陶瓷粒子[16]等。

晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的介入治療

一、寡轉(zhuǎn)移灶的介入治療

寡轉(zhuǎn)移的定義尚未完全統(tǒng)一。比較一致的意見(jiàn)如下：為腫瘤負(fù)荷低的轉(zhuǎn)移性疾病，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、累及臟器和病灶大小有限度（轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量在5個(gè)以下，累及臟器在3個(gè)以下，最大病灶直徑小于5 cm），可接受局部治療以達(dá)到完全緩解狀態(tài)[1]，約占新診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例的10%。由于寡轉(zhuǎn)移是腫瘤的特殊狀態(tài)，對(duì)寡轉(zhuǎn)移灶的有效治療可使病人長(zhǎng)期局部控制和無(wú)病生存[1,17-20]。

寡轉(zhuǎn)移的治療方式有外科手術(shù)、放射治療和影像引導(dǎo)下的消融治療。消融方式有射頻、微波、冷凍和納米刀消融，具有損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、局部控制率高及可重復(fù)的特點(diǎn)，目前已取得較好的臨床效果。具體采用哪種可根據(jù)病灶數(shù)目、大小、部位及與周圍重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系而定。對(duì)于腫瘤直徑小于4 cm，病灶少于5個(gè)的病人，均可采用影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融治療，其無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)10個(gè)月[20]。對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移灶，接受積極局部治療（手術(shù)和消融）病人的生存率提高：10年和20年的 總生存率分別為82%和53%[21]。單器官受累的寡轉(zhuǎn)移病人，通過(guò)積極的局部治療，10年總生存率為73%，10年無(wú)進(jìn)展生存率為42%[22]。

二、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的治療

乳腺癌出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位是肝臟、肺部和骨骼系統(tǒng)，常規(guī)采用全身治療，并結(jié)合局部介入治療。

（一）多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的介入治療

1.經(jīng)動(dòng)脈灌注化療：化療藥的選擇和劑量同靜脈化療。Tewes等[23]報(bào)道，經(jīng)肝動(dòng)脈的灌注化療安全有效，部分緩解率20%，穩(wěn)定率38.6%，進(jìn)展率41.4%，為病人提供補(bǔ)救性治療方法。Aarts等[24]對(duì)176例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移病人共行599次絲裂霉素C肝動(dòng)脈灌注化療。結(jié)果顯示，部分緩解率為15%，穩(wěn)定率43%，進(jìn)展率17%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為7.8個(gè)月，總體比較安全。

2.經(jīng)動(dòng)脈栓塞：如轉(zhuǎn)移性病灶的血供較豐富，可結(jié)合經(jīng)動(dòng)脈的栓塞治療，栓塞材料有空白微球或載藥微球。

（二）多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的介入治療

多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的介入治療經(jīng)驗(yàn)和方法相對(duì)較少。目前包括本院乳腺疾病診治中心在內(nèi)的不少治療中心采用CT引導(dǎo)下125I粒子植入，有較好的局部控制效果，可嘗試。

（三）多發(fā)骨轉(zhuǎn)移

如有骨意外事件發(fā)生的可能，可采用經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)。目前不少中心采用經(jīng)皮穿刺125I粒子植入，也取得良好的局部治療、改善癥狀的效果。

晚期乳腺癌并發(fā)癥的介入治療

一、晚期乳腺癌出血

晚期乳腺癌的局部皮膚潰爛、化療和放療后，少數(shù)病例可出現(xiàn)間斷性或持續(xù)性出血，甚至大出血，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至致死。數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下經(jīng)動(dòng)脈栓塞或結(jié)合動(dòng)脈灌注化療，或結(jié)合外用藥等有較好的局部控制效果，提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命[25-27]。

二、胸腔積液、腹水、疼痛

胸腔積液、腹水可采用引流、粘連劑和硬化劑注射，減少積液和改善癥狀。對(duì)于放、化療無(wú)效或放、化療后疼痛再發(fā)，常規(guī)藥物止痛效果不佳，可采用CT引導(dǎo)下神經(jīng)根阻滯和毀損，或125I粒子植入以減輕疼痛癥狀和減少止痛藥的用量，提高生活質(zhì)量。

晚期乳腺癌的介入治療與腫瘤免疫

免疫逃逸是腫瘤基本的特征之一，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療抵抗等諸多方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同腫瘤免疫逃逸的機(jī)制各異，免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的功能性免疫細(xì)胞耗竭、抗原提呈功能減退及腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑制性腫瘤微環(huán)境等諸多因素在腫瘤誘導(dǎo)發(fā)生免疫逃逸中均發(fā)揮一定作用。如何恢復(fù)機(jī)體的免疫殺傷和監(jiān)視功能是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的發(fā)展方向。免疫治療不斷進(jìn)展，促進(jìn)乳腺癌免疫微環(huán)境的深入研究[28-29]。尤其是以免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、細(xì)胞免疫治療為代表的免疫療法，給無(wú)法從傳統(tǒng)抗腫瘤治療手段中獲益的晚期病人生存預(yù)后帶來(lái)革命性提升[28-29]。

相較于手術(shù)切除腫瘤，介入性局部治療包括消融、栓塞和125I粒子植入等治療后的壞死腫瘤病灶可發(fā)揮類似“腫瘤疫苗”的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IRE明顯激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的特異性免疫系統(tǒng)[30]，對(duì)殺傷全身腫瘤細(xì)胞起重要作用。主要通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

（1）改變腫瘤微環(huán)境：IRE消融后，腫瘤相關(guān)的免疫抑制被解除[31]，IgE介導(dǎo)和CD4+T細(xì)胞輔助的抗腫瘤過(guò)程增強(qiáng)。誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境從抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)[32]。

（2）釋放腫瘤抗原蛋白：使用IRE治療乳腺癌后，可破壞腫瘤細(xì)胞，并釋放腫瘤抗原，這些抗原可與特異性免疫系統(tǒng)結(jié)合，顯著減緩后續(xù)的腫瘤進(jìn)展。IRE的非熱性特點(diǎn)，允許其在治療后盡可能多地保留并釋放未變性的腫瘤抗原和蛋白質(zhì)，優(yōu)于射頻消融和冷凍消融[33]。

（3）誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)：最新研究表明IRE可有效喚起CD8+T細(xì)胞免疫[34-35]，增加CD8+T細(xì)胞局部浸潤(rùn)，從而誘導(dǎo)局部免疫調(diào)節(jié)。不僅促進(jìn)原位腫瘤的消滅，還誘導(dǎo)全身效應(yīng)，抑制其他部位的潛伏病灶生長(zhǎng)。IRE也可下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）[36-38]，Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用。在胰腺癌、腸癌、肺癌等多種腫瘤病人的外周血及瘤周存在較高水平的Treg細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊。IRE治療后，體內(nèi)Treg細(xì)胞減少，有利于解除免疫抑制狀態(tài)。

（4）調(diào)動(dòng)固有免疫：IRE誘導(dǎo)免疫源性細(xì)胞死亡后，可激活樹(shù)突細(xì)胞發(fā)揮抗原提呈作用[39]。IRE術(shù)后1 d，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[29]。

總之，介入診療具有損傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)晚期乳腺癌具有良好的局部治療效果，已被廣泛接受和應(yīng)用。再結(jié)合相應(yīng)的全身治療，可進(jìn)一步提高病人的治療效果，且在改變腫瘤微環(huán)境、提高免疫治療效果上發(fā)揮新的功效。