靜脈應(yīng)用尼可地爾對急性冠脈綜合征患者冠脈灌注及臨床預(yù)后的影響

劉 康，姜子超，凌維維，吳 丹，陳韻岱，錢 賡 解放軍醫(yī)學院，北京 00853； 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心 心血管病醫(yī)學部，北京 00853

急 性 冠 脈 綜 合 征 (acute coronary syndrome，ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，因其進展迅速、發(fā)生率高，嚴重威脅人類健康[1]。及時進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是恢復(fù)冠狀動脈（以下簡稱冠脈）血流、減少心肌梗死范圍的主要治療手段，臨床獲益明顯[2]。但病變冠脈再通后部分患者可出現(xiàn)慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象，增加了微循環(huán)阻塞、急性支架內(nèi)血栓形成的可能性，導致患者術(shù)后心血管事件發(fā)生率和死亡率增加，嚴重影響ACS患者的預(yù)后[3]。近年來關(guān)于心肌微循環(huán)灌注的研究不斷取得進展。Pi等[4]和王濤等[5]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可改善冠脈慢血流患者的心肌微循環(huán)灌注，進而改善患者心肌缺血癥狀。Qi等[6]研究表明應(yīng)用尼可地爾可降低慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率，改善心臟功能。尼可地爾是K+-ATP通道的開放劑，可擴張冠脈微循環(huán)，增加血流灌注，從而改善冠脈微循環(huán)的障礙和阻塞[7]。ACS患者人口基數(shù)大，且大部分患者可耐受擇期PCI治療，因此如何降低這部分患者的無復(fù)流/慢血流發(fā)生率及改善預(yù)后具有十分重要的意義。目前對尼可地爾術(shù)前靜脈應(yīng)用效果和改善患者長期預(yù)后的研究仍較少，本研究對接受PCI的ACS患者術(shù)前靜脈應(yīng)用尼可地爾，評價其能否降低ACS患者慢血流、無復(fù)流的發(fā)生率及對患者長期預(yù)后的影響。

對象與方法

1 研究對象 選自 2017 年 1 月- 2019 年 12 月于解放軍總醫(yī)院接受擇期PCI的ACS患者400例，按隨機數(shù)表法將患者分為注射用尼可地爾組和對照組，每組各200例。ACS診斷符合2019年中國醫(yī)師協(xié)會《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》中的診斷標準[8]，入選患者均簽署臨床研究知情同意書。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理學委員會臨床科研審批。納入標準：1)明確診斷ACS；2)接受擇期接受冠脈造影；3)PCI治療過程中成功置入支架；4)簽署知情同意書。排除標準：1)血流動力學不穩(wěn)定(收縮壓≤90 mmHg或舒張壓≤60 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa)；2)肝功能障礙、腎功能不全(血清ALT＞正常上限值的3倍，血清肌酐＞正常上限值的1.5倍)；3)患有惡性腫瘤；4)冠脈左主干狹窄；5)正在接受尼可地爾治療或有尼可地爾應(yīng)用禁忌證；6)妊娠和哺乳期女性。

2 分組及治療/尼可地爾應(yīng)用方法 分組：將患者按1 ~ 400編號；獲取隨機數(shù)字，按照隨機數(shù)表法，沿同一方向給每個患者一個隨機數(shù)字；其中奇數(shù)為注射用尼可地爾組，偶數(shù)為對照組，患者本人不知曉分組情況。治療方法：兩組患者術(shù)前均常規(guī)嚼服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg。PCI操作均按《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入指南》進行[9]。尼可地爾干預(yù)組在擇期PCI常規(guī)治療基礎(chǔ)上，在送入導管室前24 h給予尼可地爾(12 mg，北京四環(huán)科寶制藥有限公司)靜脈滴注至術(shù)前，靜脈滴注速度為3 mg/h。對照組術(shù)前給予等量0.9%氯化鈉注射液，液速與尼可地爾組相同。術(shù)中記錄患者的冠脈病變情況、處理血管冠脈灌注、支架信息(置入支架的長度、寬度)。根據(jù)擇期PCI造影結(jié)果測量患者支架置入后即刻冠脈灌注情況[測量支架置入后心肌梗死溶栓治療試驗 (thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流分級和校正的 TIMI 幀數(shù) (corrected TIMI frame count，CTFC)]。

3 冠脈灌注評價指標 造影圖像灌注評價由兩名不知曉本研究目的的專業(yè)心臟介入醫(yī)師完成，測量TIMI血流分級及CTFC。1)TIMI血流分級[10]：0級，無灌注血流，即在閉塞部位及遠端無前向?qū)Ρ葎┏溆?；Ⅰ級，微灌流，即對比劑能通過閉塞段血管，但在任一時刻閉塞段的遠端血管均無造影劑通過；Ⅱ級，部分灌流，對比劑通過閉塞段并到達遠端血管，但其充盈速度較正常血管明顯減慢；Ⅲ級，完全灌流，遠端血管造影劑充盈快速而完全。2)CTFC[11]：計數(shù)造影劑開始著色冠脈血管到顯影遠端標準化的標記血管所需的幀數(shù)，本研究中使用的各支血管標記標志：前降支為心尖處“鯨魚尾”分叉，回旋支為最遠端鈍緣支分叉，右冠為左心室后支動脈的第一分支。圖像采集速度為30幀/s時，因前降支較長，所測幀數(shù)除以1.7得到校正幀數(shù)正常為(36.2±2.6)幀，回旋支(22.2±4.1)幀，右冠(20.4±3.0)幀。CTFC 大于正常血管幀數(shù)的兩個標準差定義為慢血流，大于100幀定義為無復(fù)流[12]。

4 隨訪及主要觀察指標 1)記錄所有患者的基本資料，包括人口統(tǒng)計學信息、入院生命體征、既往病史(有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、陳舊性腦梗死病史、既往心肌梗死病史、既往PCI史)、超聲心動圖檢查結(jié)果等。2)圍術(shù)期指標：包括病變血管、處理血管病變情況、置入支架信息(數(shù)量、長度、寬度)、TIMI血流分級、CTFC、術(shù)后用藥等情況。3)采用門診及電話隨訪方式記錄患者PCI術(shù)后36個月的MACE發(fā)生情況。本研究定義的主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)包括全因死亡、靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)、支架內(nèi)再狹窄、心源性休克、腦卒中。靶血管血運重建定義為對靶血管非支架內(nèi)再狹窄的其他病變的任何重復(fù)性經(jīng)皮介入治療或冠脈旁路移植術(shù)。

5 統(tǒng)計學分析 采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗或校正t檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用非條件logistic回歸，分析影響MACE事件的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組基線資料比較 除去失訪及未置入支架患者，最終378例患者納入本研究，其中尼可地爾干預(yù)組188例、對照組190例。兩組患者在一般情況、臨床診斷、既往病史、術(shù)前用藥等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 兩組造影數(shù)據(jù)、介入情況及術(shù)中用藥比較 兩組患者在病變支數(shù)、術(shù)前TIMI血流及處理血管方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組患者在術(shù)中置入支架長度、寬度及數(shù)量、比伐盧定、替羅非班應(yīng)用等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組介入治療及術(shù)中用藥比較Tab.2 Comparison of interventional therapy and medication between the two groups

3 兩組支架置入后即刻血流情況的比較 與對照組相比，尼可地爾組TIMI血流≤Ⅱ級發(fā)生率更低(5.9%vs14.2%，P＜0.05)，術(shù)中即刻CTFC 評價幀數(shù)更低 (24.6±6.7vs26.3±7.4，P＜0.05)，慢血流發(fā)生率更低 (8.5%vs15.8%，P＜0.05)。見表3。

表3 兩組血管灌注情況比較Tab.3 Comparison of vascular perfusion between the two groups

4 兩組隨訪期間不良事件比較 尼可地爾組與對照組MACE事件總發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(3.2%vs10.5%，P=0.005)，全因死亡發(fā)生率 (0vs2.6%，P=0.061)、靶血管重建發(fā)生率(0.5%vs3.2%，P=0.122)、靶病變重建發(fā)生率(1.6%vs4.2%，P=0.220)、腦卒中發(fā)生率(0.5%vs0.5%，P=1.000)、心肌梗死發(fā)生率 (0.5%vs0，P=0.497)差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組隨訪36個月MACE事件比較(n, %)Tab.4 Comparison of MACE events between the two groups (n, %)

5 MACE 事件的 logistic 多因素回歸分析 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以MACE事件為應(yīng)變量，賦值1=有MACE事件發(fā)生，0=無MACE事件發(fā)生。先行單因素分析(表5)，再將單因素分析中P＜0.10的因素(心率、尼可地爾、慢血流)作為自變量，行多因素logistic回歸。其中心率變量參照Yamamoto等[13]的研究，大于100/min定義為心率過快，從而轉(zhuǎn)化為分類變量。回歸結(jié)果顯示，應(yīng)用尼可地爾與36個月隨訪MACE事件的發(fā)生獨立相關(guān)(OR：0.304，95%CI：0.118 ～ 0.783，P=0.014)。見表5。

表5 MACE事件的logistic回歸分析Tab.5 Binary logistic regression for MACE

討 論

及時有效的PCI治療能夠迅速開通閉塞血管、恢復(fù)冠脈前向血流、減少心肌梗死面積，從而挽救患者心肌細胞，改善預(yù)后[14]。隨著PCI治療的廣泛開展，越來越多的心血管醫(yī)師開始關(guān)注冠脈微循環(huán)功能。慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象是PCI治療時發(fā)生的一種嚴重并發(fā)癥，其發(fā)生率為1% ～3%，而在急診PCI時其發(fā)生率明顯增加，可達25% ～ 30%[15]。慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象會延長心肌缺血時間、擴大心肌梗死面積，嚴重影響患者的預(yù)后[16]。相關(guān)研究表明慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的生理機制主要與遠端血栓栓塞、微血管痙攣、缺血再灌注損傷等有關(guān)[17]。因此如何有效降低PCI術(shù)后慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率成為研究熱點。

尼可地爾在大多數(shù)人群中具有良好的耐受性，安全性較高[18]。Zhao等[19]研究表明，尼可地爾可應(yīng)用于擇期PCI治療時可改善患者的心功能，從而降低MACE事件的發(fā)生率。本研究采用隨機、對照的臨床研究方法，觀察術(shù)前靜脈應(yīng)用尼可地爾對PCI術(shù)中冠脈灌注及遠期臨床預(yù)后的影響，采用TIMI血流和CTFC評價冠脈血流灌注情況，并長期隨訪兩組患者MACE事件發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用尼可地爾可降低TIMI血流≤Ⅱ級數(shù)量、無復(fù)流發(fā)生率，改善CTFC值。這與Xu等[20]關(guān)于尼可地爾改善冠脈灌注的研究結(jié)果一致。尼可地爾組與對照組總MACE事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且尼可地爾組的發(fā)生率更低。這說明術(shù)前靜脈應(yīng)用尼可地爾能夠降低患者遠期MACE事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。Logistic多因素回歸分析提示尼可地爾是MACE事件的發(fā)生獨立相關(guān)因素(OR：0.304，95%CI：0.118 ～ 0.783，P=0.014)，應(yīng)用尼可地爾能夠降低患者不良心血管事件的發(fā)生率。本研究為單中心研究且樣本量較少，需進一步擴充樣本量深入研究。

綜上所述，術(shù)前靜脈應(yīng)用尼可地爾可改善ACS患者冠脈微循環(huán)灌注，降低無復(fù)流及遠期不良心血管事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。