甲狀旁腺功能減退癥誤診為癲癇22例臨床資料分析

蔡文娟，李律秋，王先令，陳 康，杜 錦，臧 麗，巴建明，閆文華，裴 育，郭清華，谷偉軍，竇京濤，呂朝暉，母義明解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 00853；長(zhǎng)春市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林長(zhǎng)春3005；昆明市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南昆明 650000

甲狀旁腺功能減退癥(hypoparathyroidism，HP)簡(jiǎn)稱甲旁減，是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)缺乏或效應(yīng)不足引起的鈣、磷代謝紊亂。根據(jù)病因分為假性甲旁減(pseudohypoparathyroidism，PHP)、特發(fā)性甲旁減(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)、術(shù)后甲旁減(頸部疾病術(shù)后6個(gè)月以上)、假-假性甲旁減(pseudo pseudohypoparathyroidism，PPHP)、包含甲旁減的自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。HP臨床上以低鈣血癥引起神經(jīng)肌肉興奮性增高為特征，主要為手足搐搦、神經(jīng)精神癥狀[1-2]。長(zhǎng)期低血鈣、高血磷可導(dǎo)致心肌病、軟組織異位鈣化、白內(nèi)障及顱內(nèi)鈣化等并發(fā)癥[1-2]。顱內(nèi)鈣化也可導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、智力下降、躁動(dòng)等[3]。因此HP常被誤診為癲癇或精神類疾病，以誤診癲癇較多見(jiàn)[4-5]。本研究回顧了160例HP病例中22例首診誤診為癲癇病例的臨床資料，總結(jié)誤診原因，以提高臨床醫(yī)生對(duì)HP的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

資料與方法

1 資 料 收 集 2008 年 1 月 1 日- 2021 年 7 月1日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心確診的160例HP患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年中國(guó)《甲狀旁腺功能減退癥臨床診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血總鈣≤2.13 mmol/L(8.5 mg/dL)，伴有未檢測(cè)到PTH或極低水平PTH，PHP血清PTH高于正常參考值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：維生素D缺乏及抵抗、肝腎功能不全、腫瘤性骨軟化癥、營(yíng)養(yǎng)不良以及藥物等因素所致低鈣血癥和(或)PTH水平異常。

2 分析指標(biāo) 1)一般情況：性別、年齡、病程、確診時(shí)間間隔。2)臨床表現(xiàn)：手足麻木、下肢無(wú)力、四肢搐搦、意識(shí)狀態(tài)及其發(fā)作頻率，記憶力、面神經(jīng)叩擊征、束臂加壓征、外表發(fā)育情況。3)生化指標(biāo)：校正后血清總鈣、血磷、血PTH、堿性磷酸酶、血肌酐、人血白蛋白，24 h尿鈣、尿磷，25羥基維生素D；校正后血清總鈣(mmol/L)=血清總鈣測(cè)定值 (mmol/L)+0.02×[40-人血白蛋白水平(g/L)][7]。4)并發(fā)癥篩查：顱腦電子計(jì)算機(jī)斷層掃描 (computed tomography，CT)、顱腦核磁共振 (magnetic resonance imaging，MRI)、眼部裂隙燈檢查、心電圖、泌尿系超聲、腦電圖(electroencephalogram，EEG)。5)治療及隨訪：治療藥物種類及劑量，治療后緩解情況。6)誤診原因：分為誤診組(誤診癲癇)和確診組(明確診斷為HP)，進(jìn)行臨床資料比較。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用 SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布用Md(IQR)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料 160 例 HP 患者 (男性 75 例，女性85例)，中位年齡 44.2(24.2 ~ 54.5)歲，中位病程3.5(0.5 ~ 13.0)年 ，術(shù) 后 HP 51 例，IHP 72 例 ，PHP 32 例，PPHP 1 例，包含甲旁減的 APS 4 例。68例(42.5%)有癲癇樣發(fā)作癥狀，其中22例(男性12例，女性10例)曾在外院首診診斷為癲癇，包括 PHP 10 例，IHP 11 例，術(shù)后 HP 1 例，誤診率13.75%。PHP誤診率最高，術(shù)后HP誤診率最低。誤診的22例起病時(shí)多為青少年，發(fā)病中位年齡9.5歲，誤診時(shí)間最長(zhǎng)39年。因多青少年起病，癲癇樣癥狀為主，首診科室兒科最多(12例，54.5%)，其次是神經(jīng)內(nèi)科(6例，27.3%)。見(jiàn)表1。

2 臨床表現(xiàn) 大部分誤診患者多種癥狀并存，肢體搐搦、意識(shí)障礙、肢體無(wú)力為主要表現(xiàn)，2例(9.1%)存在精神行為異常。22例中9例行腦電圖檢查，3例表現(xiàn)為慢波、棘-慢復(fù)合波為主，2例θ和δ頻段背景減慢，余4例正常。15例行頭顱CT檢查，13例有顱內(nèi)鈣化，11例多發(fā)鈣化灶，10例(76.9%)存在基底節(jié)區(qū)鈣化；基底節(jié)區(qū)鈣化中蒼白球69.2%、尾狀核53.8%、殼核61.5%；其他區(qū)域：小腦半球46.2%、小腦齒狀核30.7%、灰白質(zhì)交界處30.7%。12例行眼科裂隙燈檢查，7例(58.3%)患白內(nèi)障，5例病程≥20年。見(jiàn)表1。

表1 22例甲旁減誤診為癲癇患者臨床資料Tab.1 Clinical data about 22 patients with hypoparathyroidism misdiagnosed as epilepsy

3 誤診患者與確診患者臨床特征比較 1)一般情況：兩組發(fā)病年齡、病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，誤診組以青少年為主，病程較長(zhǎng)，確診組多為成年發(fā)病，病程較短。2)臨床表現(xiàn)：兩組肢體搐搦、意識(shí)障礙、記憶力減退方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，誤診組以上3種癥狀發(fā)生率更高。3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：誤診組血磷水平更高。誤診患者主要就診于非內(nèi)分泌科(90.1%)，確診患者多就診于內(nèi)分泌專科(55.1%)。見(jiàn)表2。

表2 誤診組和確診組臨床特點(diǎn)比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the misdiagnosed group and the confirmed group

4 治療及預(yù)后隨訪 22 例誤診病例中 11 例在院外應(yīng)用了鈣劑，鈣元素 240 ~ 720 mg/d、骨化三醇0.25 ~ 0.75 μg/d。22 例均應(yīng)用 1 ~ 2 種抗癲癇藥物(其中17例應(yīng)用2種)，應(yīng)用苯妥英鈉10例(45.5%)，丙戊酸鈉 8例(36.4%)，卡馬西平6例(27.3%) ，還包括托吡酯、左乙拉西坦等，最長(zhǎng)應(yīng)用39年。明確診斷HP后，予口服碳酸鈣(鈣元素 480 ~ 1 200 mg/d)聯(lián)合骨化三醇 (0.5 ~ 1.0 μg/d)治療。出院前復(fù)查血鈣(1.75±0.28) mmol/L，血磷(1.86±0.42) mmol/L。22 例中 17 例 (77.3%)抗癲癇藥物逐漸減量后停用，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，偶有神經(jīng)肌肉癥狀，表現(xiàn)為肢體麻木、四肢搐搦、下肢無(wú)力，發(fā)作頻次明顯減少。另5例(22.7%)經(jīng)頭部CT、腦電圖檢查及神經(jīng)科會(huì)診診斷為繼發(fā)性癲癇，繼續(xù)1種抗癲癇藥物治療，癲癇發(fā)作頻次明顯減少，持續(xù)時(shí)間縮短。

討 論

甲狀旁腺功能減退癥是內(nèi)分泌系統(tǒng)相對(duì)少見(jiàn)疾病，患病率 22 ~ 37/100 000[8-9]。其病理生理改變由PTH分泌減少或效應(yīng)不足導(dǎo)致，生化特點(diǎn)是低血鈣、高血磷(部分血磷可正常)，PTH低于正常，或在低血鈣時(shí)PTH仍在正常范圍內(nèi)[6,10]。主要臨床表現(xiàn)為手足搐搦、感覺(jué)異常，其次為驚厥或癲癇樣發(fā)作[11-12]。臨床中通過(guò)翔實(shí)的病史、體格檢查、典型的生化特征即可作出診斷[6,10-11]。而PHP盡管基因檢測(cè)資料不全，根據(jù)低血鈣、高血磷及異常升高的PTH和(或)Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良(AHO)特殊體征，仍可做出明確的臨床診斷[6,10]。手術(shù)是成年人HP最常見(jiàn)的原因，約占HP發(fā)生原因的75%[5]。其次是遺傳性和自身免疫性疾病，包括IHP、APS綜合征以及其他包含HP的綜合征，較為罕見(jiàn)的是PHP和PPHP。不同病因?qū)е碌腍P低血鈣程度不同，PHP、IHP血鈣水平低于術(shù)后甲旁減[4]。

HP患者驚厥和癲癇樣發(fā)作發(fā)生率較高，為60% ~ 70%[11-12]。其中以強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作最常見(jiàn)，在IHP中發(fā)生率為12%[13]。少數(shù)兒童可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)[14]。本研究160例患者中68例(42.5%)有癲癇樣發(fā)作癥狀，大部分僅表現(xiàn)為肢體搐搦、感覺(jué)異常、肌肉陣攣等；18例(26.5%)有意識(shí)障礙，6例誤診為癲癇，發(fā)生率較確診HP患者高，伴有意識(shí)障礙更易誤診為癲癇[4]；記憶力減退發(fā)生率也高于確診組，一項(xiàng)對(duì)成年人誤診癲癇的研究也得出此結(jié)論[12]。

目前認(rèn)為HP導(dǎo)致癲癇發(fā)作的原因有兩個(gè)方面：一是低血鈣引起神經(jīng)肌肉興奮性增強(qiáng)，增加海馬神經(jīng)元放電 ，出現(xiàn)腦水腫 、顱內(nèi)壓增高 、代謝障礙導(dǎo)致癲癇樣發(fā)作[6,10,15]。癲癇發(fā)作可以是低鈣血癥的唯一癥狀，且癥狀出現(xiàn)與血清鈣下降速度和程度有關(guān)[6,11]。大多數(shù)低血鈣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是功能性改變，血鈣糾正后可迅速緩解，無(wú)需抗癲癇藥治療[15]。隨訪誤診癲癇22例患者，經(jīng)補(bǔ)鈣、骨化三醇治療后，隨著血鈣水平上升，17例患者抗癲癇藥物逐漸減量停用，未再出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。但反復(fù)癲癇樣發(fā)作會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)結(jié)構(gòu)改變[11]。故在出現(xiàn)永久病理改變前糾正血鈣至關(guān)重要。二是顱內(nèi)鈣鹽沉積[15-16]。甲旁減顱內(nèi)鈣化率59.1% ~69.0%[4,15]。特點(diǎn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、 丘腦及皮質(zhì)區(qū)對(duì)稱分布鈣化灶，發(fā)生率52% ~ 74%[10,16]。PHP發(fā)生率最高[17]。本研究行顱腦CT檢查的患者中，82.1%有顱內(nèi)鈣化，91%有基底節(jié)鈣化，PHP組鈣化率93.1%，顯著高于其他組，與文獻(xiàn)一致[17]。顱內(nèi)鈣化增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，更易出現(xiàn)誤診。顱內(nèi)鈣化原因與低血鈣、高血磷、高鈣磷乘積有關(guān)[10,15]。鈣化的程度與低鈣血癥的程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)，病程超過(guò)4年，腦鈣質(zhì)沉積概率增加12%[11]。本研究顱內(nèi)鈣化者血鈣達(dá)標(biāo)率僅7.2%，進(jìn)一步證實(shí)低血鈣與顱內(nèi)鈣化的相關(guān)性。顱內(nèi)鈣化不一定會(huì)癲癇樣發(fā)作[2,11]。本組55例顱內(nèi)鈣化患者中15例(27.3%)無(wú)癲癇樣發(fā)作，考慮與鈣沉積部位有關(guān)。低血鈣腦電圖特征是廣泛性θ、δ范圍背景節(jié)律減慢、局灶性或廣泛性棘波放電，不易與癲癇腦電圖區(qū)分[18-19]。誤診癲癇患者中9例行腦電圖檢查，3例以慢波、棘-慢復(fù)合波為主，2例θ和δ頻段背景減慢，與確診組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

HP患者由于癲癇樣發(fā)作較為常見(jiàn)，部分以癲癇為首發(fā)或唯一臨床表現(xiàn)，同時(shí)多有腦電圖異常，易誤診為原發(fā)性癲癇，誤診率16.5% ~34.3%[4-5]。本研究中22例發(fā)病初期被誤診為癲癇，誤診率13.75%。本文通過(guò)對(duì)誤診與確診病例的臨床資料分析，總結(jié)誤診原因如下：1)HP為少見(jiàn)疾病，病因復(fù)雜，臨床癥狀主要為神經(jīng)肌肉興奮性增加及癲癇樣發(fā)作，除部分PHP、PPHP外常無(wú)特異性體征[1-2]。本研究160例患者僅5.6%(誤診組3例，確診組6例)存在短指(趾)、圓臉、身材矮等典型Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)。兩組低鈣體征面神經(jīng)叩擊征、束臂加壓征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2)在病因構(gòu)成上，誤診癲癇患者以IHP、PHP更常見(jiàn)，術(shù)后甲旁減少見(jiàn)，本研究?jī)H1例，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5,13,15]。原因是術(shù)后甲旁減有明確手術(shù)史以及臨床醫(yī)生對(duì)術(shù)后甲旁減認(rèn)識(shí)的提高，注重術(shù)后血鈣、磷及血PTH檢測(cè)[4,10,20]；PHP多兒童時(shí)期起病，國(guó)內(nèi)資料顯示PHP發(fā)病年齡為8.5歲[17]。兒童低血鈣多表現(xiàn)為驚厥、癲癇樣抽搐[15]。即使癲癇發(fā)作時(shí)的平均血鈣水平相當(dāng)，兒童癲癇發(fā)生率也高于成年人[13,21]。癲癇還是兒童神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)疾病，因此更易誤診。本研究誤診癲癇PHP組起病中位年齡為8.0歲，其中90%有癲癇樣抽搐；IHP多起病隱匿，病程可能呈一緩慢進(jìn)展，確診時(shí)間有一定延誤，研究發(fā)現(xiàn)從癲癇發(fā)作到確診平均延遲6.9年[13]。另外，IHP患者繼發(fā)癲癇比例高達(dá)64%，干擾診斷[13]。本研究IHP患者中位誤診時(shí)間為11年，其中1例長(zhǎng)達(dá)39年，相比術(shù)后甲旁減明顯延長(zhǎng)。3)癲癇發(fā)作患者中，除存在明確手術(shù)史者，大部分忽略血鈣、磷、PTH檢測(cè)，本研究誤診22例患者均表示在初診時(shí)對(duì)血鈣、磷檢測(cè)情況不詳，部分患者于外院已發(fā)現(xiàn)血鈣、血磷輕度異常，未予以重視。另外，誤診患者中9.1%就診于內(nèi)分泌科，而確診患者55.1%就診于內(nèi)分泌科?？疲菍？茖?duì)于本病認(rèn)識(shí)不足，更易忽略鈣磷、PTH檢測(cè)，增加誤診、漏診概率[4]。4)低血鈣除可誘發(fā)癲癇外，還可導(dǎo)致顱內(nèi)鈣化，出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，顱內(nèi)鈣化是癲癇的危險(xiǎn)因素[12]，且與癲癇的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。低血鈣或顱內(nèi)鈣化導(dǎo)致腦電圖改變，與其他病因?qū)е碌陌d癇比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。本研究誤診組與確診組腦電圖結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)腦電圖不能鑒別兩種疾病。5)HP被誤診為原發(fā)性癲癇后，單獨(dú)予以抗癲癇藥物治療效果不佳，如機(jī)械地調(diào)整抗癲癇藥物、聯(lián)合抗癲癇藥物或滿足于癥狀的暫時(shí)緩解減輕而忽略了對(duì)病情的深入鑒別分析，也容易導(dǎo)致患者診斷延誤。本研究中誤診的22例患者均應(yīng)用抗癲癇藥物，且在1種藥物控制不佳時(shí)有17例應(yīng)用2種抗癲癇藥物。應(yīng)用抗癲癇藥物除藥物本身不良反應(yīng)外，還會(huì)影響鈣吸收和維生素D代謝，導(dǎo)致低血鈣難以糾正，而且藥物選擇不當(dāng)還會(huì)增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[11,16]。本研究在隨訪中也發(fā)現(xiàn)停用抗癲癇藥物患者血鈣水平較之前升高，并且鈣劑、維生素D應(yīng)用劑量減少。

HP診斷明確后，需補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D，使血鈣略低于正常水平，或正常低限，鈣磷乘積維持在55 mg2/dL2以下，可有效緩解和控制HP導(dǎo)致癲癇樣發(fā)作，一般不需要抗癲癇藥物[6,15,17]。有研究對(duì)IHP出現(xiàn)癲癇發(fā)作患者進(jìn)行補(bǔ)充鈣劑、維生素D治療后，約71%患者停用抗癲癇藥物，而診斷為繼發(fā)性癲癇患者約70%僅需要1種抗癲癇藥物[11,13]。本研究誤診的22例患者經(jīng)補(bǔ)充鈣劑、活性維生素D后，17例抗癲癇藥物逐漸減量后停用，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

綜上所述，臨床實(shí)踐中，對(duì)于反復(fù)癲癇樣抽搐和(或)意識(shí)障礙的患者，特別是抗癲癇治療效果不佳和(或)腦內(nèi)有對(duì)稱性鈣化灶者，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血鈣、磷、PTH及頭部CT ，排查HP，避免誤診誤治。