血液透析繼發(fā)性甲旁亢患者應(yīng)用西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療的臨床研究

段英杰

【摘要】 目的：探討西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（繼發(fā)性甲旁亢）的效果。方法：選取2019年1月-2020年6月遼陽市第二人民醫(yī)院收治的血液透析繼發(fā)性甲旁亢患者80例，收集相關(guān)臨床資料開展研究，依據(jù)用藥治療方案的差異分組，各40例。對照組應(yīng)用碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療，研究組應(yīng)用西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療。對比兩組療效、甲狀旁腺大小、血清中血磷、血鈣、全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平及藥物不良反應(yīng)以及堿性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指數(shù)（Kt/V）水平。結(jié)果：研究組總有效率高于對照組（P<0.05）;研究組治療后甲狀旁腺體積小于對照組，血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 兩組治療前、治療6個(gè)月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對血液透析繼發(fā)甲旁亢患者施以西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療方案干預(yù)，可促進(jìn)臨床治療效果提升，還可調(diào)節(jié)血清中因子水平，減小甲狀旁腺體積，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，不會(huì)影響患者殘存的腎功能及透析的充分性，值得應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 西那卡塞 碳酸鑭 骨化三醇 血液透析 繼發(fā)性甲旁亢

Clinical Study of Cinacalcet Combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the Treatment of Patients with Secondary Hyperparathyroidism/DUAN Yingjie. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-010

[Abstract] Objective： To explore and analyze the effect of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of hyperparathyroidism secondary to hemodialysis. Method： A total of 80 patients with Secondary hyperparathyroidism in Liaoyang Second People’s Hospital from January 2019 to June 2020 were selected， and the relevant clinical data were collected to carry out the research， and the patients were divided into groups according to the difference of drug treatment scheme， 40 cases in each group. The control group was treated with Lanthanum Carbonate combined with Calcitriol， while the study group was treated with Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol. The curative effect， parathyroid size， serum phosphorus， calcium， iPTH levels， adverse drug reactions， ALB， BUN， Scr and Kt/V levels were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; after treatment， the parathyroid volume was smaller than that of the control group， the levels of serum phosphorus and iPTH were lower than those in the control group， and the levels of serum calcium was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the study group was 22.5%， and the control group was 25.0%， there was no significant difference between two groups （P>0.05）. Before and 6 months after treatment， there were no significant differences in ALB， BUN， Scr and Kt/V levels between two groups （P>0.05）. Conclusion： The intervention of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of patients with Secondary hyperparathyroidism can promote the clinical treatment effect， regulate the serum factor level， reduce the parathyroid volume， and will not increase the adverse drug reactions affect the residual renal function of patients and the adequacy of dialysis， which is worthy of application.

[Key words] Cinacalcet Lanthanum Carbonate Calcitriol Hemodialysis Secondary hyperparathyroidism

First-author’s address： Liaoyang Second People’s Hospital， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.002

血液透析是終末期腎病患者維持治療的有效手段，可使患者生存期延長，對挽救患者生命具有積極意義[1]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是慢性腎臟病患者臨床維持性血液透析治療中較為常見的并發(fā)癥[2]。SHPT患者在臨床中會(huì)表現(xiàn)出甲狀旁腺增生、血磷濃度、血鈣濃度及全段甲狀旁腺激素（iPTH）持續(xù)升高現(xiàn)象。機(jī)體鈣磷與礦物質(zhì)代謝紊亂，不但會(huì)損害骨骼，且會(huì)引起軟組織鈣化，致使多系統(tǒng)遭受損傷[3]。繼發(fā)性甲旁亢會(huì)加大慢性腎病患者心血管事件概率，有極大的死亡風(fēng)險(xiǎn)，可作為影響患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對繼發(fā)性甲旁亢臨床主要以手術(shù)切除、藥物保守治療為主。在藥物治療中，近年來相關(guān)藥物治療已獲得重要進(jìn)展，但由于部分患者在疾病初期未能及時(shí)治療，導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞進(jìn)展為具備自主分泌甲狀旁腺激素功能的腫瘤樣單克隆細(xì)胞，且難以受到反饋調(diào)節(jié)，對活性維生素D藥物產(chǎn)生抵抗，形成難治性繼發(fā)性甲旁亢[4]。相關(guān)研究表明，西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療可以改善維持性血液透析患者高鈣、高磷及甲狀旁腺激素高水平狀態(tài)，利于臨床癥狀緩解及骨質(zhì)代謝的改善[5]。對此，本研究對患者應(yīng)用西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療，并對該治療方案產(chǎn)生的相關(guān)效果進(jìn)行探究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月遼陽市第二人民醫(yī)院收治的血液透析繼發(fā)甲旁亢患者80例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀旁腺激素顯著升高，同時(shí)伴有低血鈣、低尿鈣、高血磷表現(xiàn)，結(jié)合血液透析史及原發(fā)性病癥，確診為血液透析繼發(fā)甲旁亢[6];②均存在腎功能不全，并接受規(guī)律透析;③參與本研究前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過維生素D類似物、磷結(jié)合劑相關(guān)治療;④預(yù)估生存期6個(gè)月以上;⑤維持性血液透析時(shí)間3個(gè)月以上，且每周透析2～3次，經(jīng)彩超檢查顯示甲狀旁腺無結(jié)節(jié)形成。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重骨營養(yǎng)不良、皮膚瘙癢及骨痛癥狀;②具備手術(shù)指征，須接受手術(shù)治療;③對本研究所涉及的治療藥物存在禁忌證;④存在心、肝、腦等臟器嚴(yán)重功能障礙;⑤惡性腫瘤及重癥感染。依據(jù)用藥方案差異分為對照組和研究組，每組40例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予碳酸鑭咀嚼片（生產(chǎn)廠家：Shire Pharmaceuticals Ireland Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊證號(hào)H20171353，規(guī)格：750 mg）口服，750 mg/次，3次/d;骨化三醇軟膠囊[生產(chǎn)廠家：正大制藥（青島）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格：0.25μg/粒]治療，骨化三醇軟膠囊初始劑量為0.25 μg/次，1次/d，此后隨著病情恢復(fù)情況逐步增大劑量，最高不超過0.5 μg/次，1次/d[7-9]。持續(xù)治療6個(gè)月。研究組：鹽酸西那卡塞片[生產(chǎn)廠家：江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203165，規(guī)格：25 mg（以C22H22F3N計(jì)）]聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療。碳酸鑭治療方法及劑量同對照組。骨化三醇靜脈注射給藥，0.25～0.50 μg/次，

2～3次/周，持續(xù)3個(gè)月。骨化三醇用藥期間每2周對血鈣、血磷水平進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)血鈣狀況調(diào)整骨化三醇給藥劑量，初始劑量為1 μg/次，最大劑量不超過4 μg/周。若血鈣水平超過2.5 mmol/L，則暫?？诜腔迹}降至2.38 mmol/L后恢復(fù)使用。西那卡塞初始給藥劑量為25 mg/d，每3周對患者的血磷、血鈣及iPTH進(jìn)行復(fù)查，依據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，直至75 mg/d[10-11]。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）對比兩組臨床療效，參照《美國腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)指南》，顯效：患者無明顯不良反應(yīng)，血清鈣磷含量恢復(fù)80%以上，iPTH下降不低于75%;有效：患者無明顯不良反應(yīng)，鈣磷含量恢復(fù)至50%～80%，iPTH水平改善25%～<75%;無效：iPTH水平降低不足25%，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，鈣磷恢復(fù)不足50%或病情惡化[12]。總有效=顯效+有效。（2）對比兩組甲狀旁腺大小，治療前、治療6個(gè)月后行超聲檢查，應(yīng)用超聲診斷儀（美國 GELOGIQC2）對患者頸部進(jìn)行檢查，檢測甲狀旁腺的長度、寬度、厚度，計(jì)算總體積。（3）對比兩組血清指標(biāo)水平，包括血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）三項(xiàng)，治療前、治療6個(gè)月后分別采集兩組空腹肘靜脈血5 mL，檢測上述指標(biāo)水平。血磷、血鈣水平通過全自動(dòng)生化分析儀（日立，7600型）以比色法檢測，血清iPTH水平通過放射免疫分析儀法測定，試劑盒均由上海百沃公司生產(chǎn)。（4）對比兩組不良反應(yīng)狀況，統(tǒng)計(jì)惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、繼發(fā)性低鈣血癥的發(fā)生狀況。（5）對比兩組堿性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指數(shù)（Kt/V）。

治療前、治療6個(gè)月后分別采集兩組空腹肘靜脈血，離心分離血清備檢，應(yīng)用全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀（購自貝克曼庫爾特公司，型號(hào)：Vi-CELLXR）測定ALB水平，Scr水平通過血清全自動(dòng)生化儀測定，ALP用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定，并計(jì)算Kt/V值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男15例，女25例;年齡23～74歲，平均（48.6±2.4）歲;透析時(shí)間7～96個(gè)月，平均（52.3±2.6）個(gè)月。研究組男17例，女23例;年齡25～76歲，平均（48.9±2.3）歲;透析時(shí)間10～98個(gè)月，平均（52.9±2.5）個(gè)月。兩組性別、年齡、透析時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組治療總有效率高于對照組（字2=4.501，P=0.034），見表1。

2.3 兩組治療前、治療6個(gè)月后甲狀旁腺大小比較 兩組治療前甲狀旁腺長度、寬度、厚度及體積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療6個(gè)月后長度、寬度、厚度及體積均小于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前、治療6個(gè)月后血清指標(biāo)水平比較 兩組治療前血清指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療6個(gè)月后血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.069，P=0.793），見表4。

2.6 兩組治療前、治療6個(gè)月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較 兩組治療前、治療6個(gè)月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

繼發(fā)性甲旁亢屬于終末期腎病常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致血液透析患者死亡的常見誘因，終末期腎病患者大多伴有繼發(fā)性甲旁亢及鈣磷代謝紊亂，由于終末期腎病需長期血液透析治療，長時(shí)間血液透析的患者，其繼發(fā)性甲旁亢及骨代謝異常尤為突出，患者會(huì)出現(xiàn)血管鈣化、病理性骨折、骨畸形等癥狀，其致病因主要是終末期腎病患者其腎臟合成的羥化酶水平下降[13-14]。使血1，25-（OH）2-D3水平減少，最終出現(xiàn)血鈣水平下降，低1，25-（OH）2-D3與低血鈣均會(huì)引發(fā)高血磷，此外腎臟對磷的排泄水平下降，血磷潴留會(huì)對骨細(xì)胞產(chǎn)生刺激形成纖維細(xì)胞因子，對1，25-（OH）2-D3的合成產(chǎn)生抑制，并促進(jìn)1，25-（OH）2-D3降解，加重高磷血癥[15]。高血磷與低血鈣會(huì)對甲狀旁腺細(xì)胞產(chǎn)生刺激，最終引起SHPT[16]。

繼發(fā)性甲旁亢嚴(yán)重影響患者的日常生活，因此要給予及時(shí)有效的救治措施干預(yù)。骨化三醇其主要成分為維生素D，是維生素D3的重要代謝物，屬于維生素D受體激活劑，其高選擇性地作用于甲狀旁腺，提升甲狀旁腺中維生素D受體水平，對iPTH的合成、分泌產(chǎn)生抑制，進(jìn)而對甲狀旁腺細(xì)胞的增生進(jìn)行抑制，加速鈣的吸收，是臨床SHPT的常用治療藥物[17]。其作用是促進(jìn)機(jī)體對鈣的吸收，提高機(jī)體血鈣的含量，同時(shí)可促進(jìn)合成骨骼，在降低低鈣血癥方面發(fā)揮積極作用，從而實(shí)現(xiàn)改善SHPT的治療目的[17]。但相關(guān)研究資料顯示，單一應(yīng)用骨化三醇產(chǎn)生的臨床療效較為單一，促進(jìn)病情恢復(fù)方面效果較慢[18]。針對其不足，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，骨化三醇會(huì)促使小腸吸收鈣，使血鈣、血磷水平升高，引起高血鈣、高血磷，引發(fā)iPTH彈性升高，導(dǎo)致不能繼續(xù)治療。碳酸鑭屬于新研發(fā)的磷結(jié)合劑，其具有較強(qiáng)的結(jié)合磷能力，其分子中含有陽離子鑭，碳酸鑭被機(jī)體吸收后，會(huì)跟磷結(jié)合，生成磷酸鑭的復(fù)合物，最終經(jīng)腸道排出，實(shí)現(xiàn)降低血磷水平的功效[19]。但對iPTH水平≥1 000 pg/mL的SHPT患者來說，通過碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療，會(huì)有部分患者效果不佳[20]。

西那卡塞屬于鈣敏感受體激動(dòng)劑，其治療機(jī)制是通過提升鈣敏感受體的敏感性實(shí)現(xiàn)模擬血鈣環(huán)境，對鈣敏感受體直接作用，來降低血液中的甲狀旁腺素[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;研究組治療6個(gè)月后血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平高于對照組（P<0.05）。表明研究組聯(lián)合治療方案對提升療效、降低iPTH、血鈣、血磷水平有積極的作用。iPTH分泌受鈣敏感受體與維生素D受體的控制，維生素D受體基因在甲狀旁腺細(xì)胞膜表面存在，會(huì)影響甲狀旁腺激素基因的轉(zhuǎn)錄，鈣敏感受體能對甲狀旁腺激素分泌水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[22]。西那卡塞屬于鈣敏感受體激動(dòng)劑，可有效調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，使鈣敏感受體激活，提升其對鈣離子的敏感性，減少甲狀旁腺激素水平，實(shí)現(xiàn)抑制甲狀旁腺增、上調(diào)維生素D受體基因的作用，此外還可提升維生素D抑制iPTH分泌的能力，降低iPTH濃度[23]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前甲狀旁腺長度、寬度、厚度及體積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療6個(gè)月后長度、寬度、厚度及體積均小于對照組（P<0.05）。表明研究組聯(lián)合干預(yù)方案可對減小甲狀旁腺體積的積極作用。分析原因，西那卡塞能對甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣敏感受體形成刺激，使細(xì)胞外鈣敏感性升高，抑制iPTH的分泌與合成，從而使血磷濃度下降，并可對甲狀腺細(xì)胞的增殖周期進(jìn)行調(diào)控，使甲狀腺增生受到抑制，從而使甲狀腺體積縮小[24]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前、治療6個(gè)月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。充分證實(shí)西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療血液透析繼發(fā)性甲旁亢不會(huì)對患者的殘存腎功能與血液透析的充分性造成不良影響，也不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。分析其主要原因，可能是西那卡塞的應(yīng)用，有效降低減少了甲狀旁腺激素的合成、分泌，同時(shí)小劑量骨化三醇使腸道對鈣磷吸收減少，降低了高鈣血癥的發(fā)生率，兩者相互彌補(bǔ)，有效避免繼發(fā)性高鈣血癥的發(fā)生，并使轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)降低[25]。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合碳酸鑭、骨化三醇治療方案治療血液透析繼發(fā)性甲旁亢，可促進(jìn)療效提升，可調(diào)節(jié)血清因子水平，減小甲狀旁腺體積，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，值得應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-05-18） （本文編輯：程旭然）