雷替曲塞+吉西他濱、奧沙利鉑+吉西他濱用于晚期肝細(xì)胞癌對(duì)血清GGT、CEA水平及療效的影響

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【摘要】 目的：分析雷替曲塞+吉西他濱、奧沙利鉑+吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）對(duì)患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、癌胚抗原（CEA）水平及療效的影響。方法：將沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者按隨機(jī)數(shù)字表法分A、B組，各45例。A組采用雷替曲塞+吉西他濱治療，B組采用奧沙利鉑+吉西他濱治療。比較兩組治療前后血清GGT、CEA水平，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率并繪制Kaplan-Meier生存曲線分析1、2年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）、總生存率（OS）。結(jié)果：治療后，兩組GGT、CEA較治療前均顯著下降，且B組均顯著低于A組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。B組1年P(guān)FS（66.67%）、OS（77.78%）均顯著高于A組的37.77%、53.33%（P<0.05）。結(jié)論：奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期HCC效果及對(duì)患者血清GGT、CEA的下調(diào)作用均顯著優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱，可顯著改善晚期肝細(xì)胞癌患者1年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率，且安全性良好，值得臨床重視。

【關(guān)鍵詞】 雷替曲塞 奧沙利鉑 吉西他濱 晚期肝細(xì)胞癌 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 癌胚抗原

Influence of Raltitrexed and Oxaliplatin Respectively Combined with Gemcitabine on Serum GGT and CEA Levels and Curative Effect in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma/CHE Lei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -127

[Abstract] Objective： To analyze the influence of Raltitrexed and Oxaliplatin respectively combined with Gemcitabine on serum gamma-glutamyltransferase （GGT） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels， and curative effect in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 90 patients with advanced HCC admitted to Shenyang Tenth Peoples Hospital from January 2016 to January 2019 were divided into group A and group B according to the random number table method， with 45 cases in each group. Group A was treated with Raltitrexed combined with Gemcitabine， and group B was treated with Oxaliplatin combined with Gemcitabine. Serum GGT and CEA levels were compared between the two groups before and after treatment. The incidence rates of adverse reactions were counted， and Kaplan-Meier survival curves were plotted to analyze the 1-year and 2-year progression-free survival （PFS） rates and overall survival （OS） rates. Result： After treatment， the levels of GGT and CEA in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment， and the levels in group B were significantly lower than those in group A （P<0.05）. There were no significant difference in the incidence rates of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The 1-year PFS rate and OS rate in group B （66.67% and 77.78%） were significantly higher than 37.77% and 53.33% in group A （P<0.05）. Conclusion： Oxaliplatin combined with Gemcitabine is significantly better than Raltitrexed combined with Gemcitabine in the treatment of advanced HCC and down-regulation of serum GGT and CEA， in addition， it can significantly improve the 1-year PFS rate and OS rate of patients with advanced HCC， with good safety.gzslib202204021803

[Key words] Raltitrexed Oxaliplatin Gemcitabine Advanced hepatocellular carcinoma Gamma-glutamyltranspeptidase Carcinoembryonic antigen

First-authors address： Shenyang Tenth Peoples Hospital， Shenyang 110044， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.031

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤疾病，居癌因死亡第三位[1]。研究顯示，HCC患者因早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)就診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)?；熥鳛橹型砥贖CC患者的非手術(shù)治療方案之一，是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提升其生存質(zhì)量的關(guān)鍵[2]。奧沙利鉑屬第三代鉑類衍生物，較順鉑、卡鉑，奧沙利鉑療效更強(qiáng)，且無(wú)腎毒性、無(wú)骨髓毒性、無(wú)積疊毒性，是治療肝臟腫瘤的常用藥物[3]。而雷替曲塞則是高選擇性抗代謝新藥，可選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)DNA合成過(guò)程中的胸苷酸合成酶，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而達(dá)到抗腫瘤目的，最早是作為治療結(jié)直腸癌的藥物上市。近年來(lái)，陸續(xù)有研究將其用于食管癌、胃癌等其他腫瘤疾病，并取得滿意效果[4-5]。但雷替曲塞用于HCC中的臨床報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)，鑒于此，本研究著重分析雷替曲塞與奧沙利鉑分別聯(lián)合吉西他濱治療晚期HCC的效果，并通過(guò)對(duì)患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影響進(jìn)一步探究雷替曲塞與奧沙利鉑在晚期HCC中的臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分A、B組，各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合HCC診斷要求[6];（2）經(jīng)穿刺組織細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為晚期HCC;（3）入組前卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分>80分;（4）均為首診HCC;（5）入組前無(wú)放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腹水;（2）合并雷替曲塞、奧沙利鉑使用禁忌證患者;（3）入組前有HCC治療史;（4）合并重要器官功能障礙;（5）合并HCC以外的其他腫瘤疾病;（6）精神或神經(jīng)功能異常，不能配合完成術(shù)后相關(guān)資料采集;（7）預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知曉研究?jī)?nèi)容并簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組均參照相關(guān)指南予以規(guī)范化化療，于化療周期第1、8天靜脈滴注吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113286，規(guī)格：1.0 g/瓶]，劑量1 000 mg/m²，輸注時(shí)間為30 min。A組在吉西他濱基礎(chǔ)上于化療周期第1天靜脈滴注3 mg/m²雷替曲塞（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg/盒）;B組則在吉西他濱基礎(chǔ)上同樣于化療周期第1天靜脈滴注130 mg/m²奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：賽諾菲圣德拉堡民生制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100064，規(guī)格：50 mg/瓶）。兩組均以21 d為一個(gè)化療周期，并給予同一廠商、同等劑量的止嘔、抑酸藥物對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別于治療前（化療前）、治療后（化療3個(gè)周期后）采集空腹肘靜脈血檢測(cè)血清GGT、CEA;（2）依據(jù)門(mén)診、住院、復(fù)查等記錄統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率;（3）所有患者術(shù)后均以門(mén)診定期復(fù)查方式予以持續(xù)隨訪，Kaplan-Meier生存分析法分析無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以（x±s）表達(dá)GGT、CEA，行t檢驗(yàn);以M（P₂₅，P₇₅）表達(dá)化療周期，行Wilconxon秩和檢驗(yàn);以百分率表達(dá)計(jì)數(shù)資料，行χ²檢驗(yàn)，其中無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率采用Kaplan-Meier法分析，log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 A組男30例，女15例;年齡41～64歲，平均（46.05±5.37）歲;乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染37例，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染8例;Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)14例，B級(jí)31例;單發(fā)結(jié)節(jié)17例，多結(jié)節(jié)及彌漫多發(fā)結(jié)節(jié)28例;門(mén)靜脈癌栓12例，肝動(dòng)脈門(mén)靜脈瘺5例。B組男33例，女12例;年齡40～65歲，平均（47.01±5.32）歲;HBV感染32例，HCV感染13例;Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)17例，B級(jí)28例;單發(fā)結(jié)節(jié)15例，多結(jié)節(jié)及彌漫多發(fā)結(jié)節(jié)30例;門(mén)靜脈癌栓11例，肝動(dòng)脈門(mén)靜脈瘺7例。兩組性別、年齡、病毒感染類型、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤類型及門(mén)靜脈癌栓、肝動(dòng)脈門(mén)靜脈瘺比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組GGT、CEA水平比較 兩組患者均至少完成了3周期的化療，B組中位化療周期為5（3，9）周期，A組為5（4，9）周期，兩組化療周期數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療前，兩組GGT、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組GGT、CEA均顯著下降，且B組均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。gzslib202204021804

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)以WHO 1、2級(jí)惡心、嘔吐、腹瀉、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、神經(jīng)毒性反應(yīng)常見(jiàn)，未見(jiàn)WHO 2級(jí)以上不良反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組Kaplan-Meier生存分析結(jié)果比較 兩組2年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但B組1年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖1、2和表3。

3 討論

于晚期HCC患者，化療是改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的重要治療方案。但當(dāng)前在化療方案選擇上尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。采用何種化療方案可以最小的毒副反應(yīng)取得最大生存獲益一直是臨床研究熱點(diǎn)。雷替曲塞、奧沙利鉑均是臨床相對(duì)常見(jiàn)的化療藥物，后者在原發(fā)性肝癌治療中的有效性、安全性雖均得到證實(shí)[7-10]，但研究指出奧沙利鉑可通過(guò)提高ERK1/2磷酸化，上調(diào)HCC細(xì)胞程序性死亡-配體（PD-L1）表達(dá)，導(dǎo)致部分患者治療失敗[11]。前者則可對(duì)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞活性發(fā)揮優(yōu)勢(shì)抑制作用，且雷替曲塞的代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸類似物對(duì)胸苷酸合成酶的抑制作用較雷替曲塞強(qiáng)，并可長(zhǎng)時(shí)間潴留于細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮持續(xù)抗腫瘤效應(yīng)。近年來(lái)逐漸被應(yīng)用至結(jié)腸癌以外的惡性腫瘤疾病[12]。馬恒飛等[13]將其用于肝動(dòng)脈化療栓塞治療的中晚期肝癌患者，結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合洛鉑的臨床療效顯著優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合洛鉑?？脉┑萚14]將其用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期原發(fā)性肝癌患者時(shí)亦取得41.9%的疾病控率。

研究指出，受肝內(nèi)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的GGT增多、腫瘤組織及其周?chē)装Y刺激作用等因素影響，HCC患者存在GGT高表達(dá)現(xiàn)象[15-16]，研究顯示，GGT或可作為預(yù)測(cè)HCC患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)后的敏感指標(biāo)[17-19]。CEA則是臨床應(yīng)用廣譜的腫瘤標(biāo)志物，李冉等[20]報(bào)道HCC患者中CEA≥5 μg/L則為陽(yáng)性，其術(shù)后1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于CEA<5 μg/L患者，指出血清CEA或是HCC患者術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素。為進(jìn)一步探究雷替曲塞、奧沙利鉑在HCC中的臨床應(yīng)用價(jià)值，本研究對(duì)兩組患者GGT、CEA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療后兩組GGT、CEA較治療前均顯著下降，但B組均顯著低于A組（P<0.05），提示奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療HCC更利于預(yù)后。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩組安全性相當(dāng)。

研究還顯示，基于兩組隨訪時(shí)長(zhǎng)具可比性條件下，B組1年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率均顯著高于A組（P<0.05），進(jìn)一步印證奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療HCC更利于預(yù)后，且具相對(duì)更低的腫瘤復(fù)發(fā)率。但本研究也存在一定局限性，除卻樣本量相對(duì)較小、研究對(duì)象代表性尚有欠缺以外，尚未能明確奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期HCC的效果優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱治療的根本機(jī)制。因此，筆者認(rèn)為雷替曲塞與奧沙利鉑分別聯(lián)合吉西他濱在晚期HCC患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有深入探究空間。

綜上所述，較雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱治療晚期HCC，奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療效果更佳，預(yù)后及生存獲益更顯著，且兩種化療方案的不良反應(yīng)相當(dāng)。

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