免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌中的應用進展

吳偉

【摘要】 小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度較高的一種亞型，其臨床預后較差。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療能夠顯著提高SCLC患者的總體生存率（overall survival，OS），已被批準用于廣泛期SCLC的一線治療。與非小細胞肺癌相較而言，免疫治療目前在小細胞肺癌中的應用價值仍較局限。因此，本文就SCLC的免疫微環(huán)境，ICIs在SCLC中的臨床試驗和療效預測標志物以及最新的免疫聯(lián)合治療試驗做簡要綜述，以期為臨床SCLC免疫治療的診療方案提供新的思路。

【關鍵詞】 小細胞肺癌 免疫檢查點抑制劑 預測標志物 免疫治療

Application Progress of Immune Checkpoint Inhibitors in Small Cell Lung Cancer/WU Wei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -188

[Abstract] Small cell lung cancer （SCLC） is a subtype of lung cancer with high malignancy and poor prognosis. Immune checkpoint inhibitors （ICIs） Atezolizumab combined with chemotherapy can significantly improve the overall survival of SCLC patients， and has been approved for the first-line treatment of extensive-stage SCLC patients. The clinical value of immunotherapy is still limited in SCLC comparing with non-small cell lung cancer. Therefore， this paper briefly reviewed the immune microenvironment of SCLC， clinical trials and efficacy prediction markers of ICIs in SCLC， and the latest immunotherapy trials， in order to provide new ideas for clinical diagnosis and treatment of SCLC immunotherapy.

[Key words] Small cell lung cancer Immune checkpoint inhibitors biomarkers Immunotherapy

First-author’s address： Affiliated Cixi People’s Hospital， Wenzhou Medical University， Cixi 315300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.043

肺癌的發(fā)病率居全球第二，且是首要的癌癥相關死因[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度較高的一種亞型，約14%的肺癌組織學類型為小細胞肺癌[2]。小細胞肺癌的生長速度較快，早期便出現(xiàn)廣泛的遠處轉移，按照病灶累及范圍將小細胞肺癌分為局限期（limited-stage，LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage，ES-SCLC），約三分之二的小細胞肺癌在診斷時已處于廣泛期。以鉑類為基礎的化療仍是小細胞肺癌的一線標準治療，治療反應率約為65%。但易復發(fā)的特性導致小細胞肺癌的預后極差，2年總體生存率（overall survival，OS）不足5%。美國食品與藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）已批準程序細胞死亡受體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抗體阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷作為小細胞肺癌的一線治療;批準程序細胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）抗體單抗納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）單藥作為小細胞肺癌的三線治療。免疫治療因此打破了近30年來小細胞肺癌治療領域的僵局，為小細胞肺癌患者帶來了新的希望。因此，本文主要對SCLC的免疫微環(huán)境、ICIs治療對SCLC的療效預測標志物以及正在進行的ICIs相關臨床試驗等進行綜述，以期幫助臨床小細胞肺癌的免疫治療決策。

1 免疫微環(huán)境在小細胞肺癌中的應用

腫瘤的免疫微環(huán)境主要指腫瘤及周圍組織中與腫瘤細胞相互作用的免疫細胞及免疫細胞分泌的細胞因子。即使在同一組織學類型的腫瘤中，不同進程及不同分期的腫瘤免疫微環(huán)境具有明顯差異，并影響腫瘤的治療效果和預后。由于小細胞肺癌組織難以獲得，目前關于小細胞肺癌免疫微環(huán)境的大樣本研究相對有限。

多項回顧性研究表明，SCLC的腫瘤免疫微環(huán)境與預后密切相關。SCLC腫瘤免疫微環(huán)境中存在腫瘤浸潤巨噬細胞（tumor-infiltrating macrophages，TIM）、淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的患者預后相對較好[3-4]。抑制性FOXP3+調節(jié)T細胞（regulatory T cells）浸潤的LS-SCLC患者的臨床預后相對較好[HR=0.37，95%CI（0.17，0.81），P=0.013][4]。另外，SCLC腦轉移灶中CD45RO+記憶T細胞（memory T cells）的浸潤可延長SCLC的中位OS（11個月vs 5個月，P=0.007）。表現(xiàn)為神經(jīng)副腫瘤綜合征（neurological paraneoplastic syndromes，PNS）的SCLC較內分泌型或無神經(jīng)副腫瘤綜合征的SCLC患者含有更高比例的T細胞浸潤（P=0.033）和更久的無病進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS時間[5]。

另外，研究表明腫瘤的突變負荷（tumor mutation burden，TMB）與免疫治療反應率存在一定關聯(lián)。小細胞肺癌的TMB在所有實體瘤中處于中高水平，化療可導致腫瘤組織暴露更多的腫瘤相關抗原，刺激更多的T細胞啟動、活化為細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell），產(chǎn)生抗腫瘤效應[6-7]。相關的臨床試驗也同樣表明，免疫治療聯(lián)合化療的治療方案可使更多的SCLC患者獲益，并且目前已經(jīng)成為小細胞肺癌的一線治療方案。

然而，為進一步將免疫微環(huán)境與小細胞肺癌的療效及預后的關系應用于臨床，有必要將小細胞肺癌的免疫微環(huán)境與臨床特點結合分析，對小細胞肺癌進行免疫分型，根據(jù)不同的免疫分型進行前瞻性臨床試驗設計，獲得可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)，更方便指導臨床應用。

2 ICIs在SCLC中的應用

ICIs包括抗CTLA-4抗體伊匹單抗（Ipilimumab）、抗PD-1抗體帕博利珠單抗和納武利尤單抗以及抗PD-L1抗體阿特珠單抗和度法魯單抗（Durvalumab）。ICIs已在多種癌癥類型中表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤效應，F(xiàn)DA已批準ICIs在多種血液和實體惡性腫瘤中使用。

2.1 一線治療 目前ICIs單藥、雙藥及聯(lián)合化療等治療方案在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線及后線治療中均占有一席之地，而ICIs在SCLC中的臨床應用和研究均較緩慢。由于SCLC惡性程度較高，在一線治療中如不使用化療藥物，具有導致病情進展的巨大風險。因此，相關的大部分臨床試驗均為聯(lián)合用藥，極少為單用ICIs。另外，化療可增加腫瘤抗原的暴露水平，因此理論上ICIs聯(lián)合化療可提高SCLC患者的治療反應率。目前已有三組Ⅲ期臨床試驗報道了各自的ICIs聯(lián)合一線化療的試驗結果。

一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示接受伊匹單抗聯(lián)合化療的患者較接受化療的患者而言，其免疫相關PFS得到一定程度的延長[8]。其隨后的Ⅲ期臨床試驗卻未進一步展示免疫治療在SCLC中的優(yōu)勢：兩組的中位OS和客觀緩解率（objective response rate，ORR）均無顯著差異，伊匹單抗聯(lián)合化療組的PFS較單純化療組延長[4.6個月vs 4.4個月;HR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.016]，但并不明顯[9]。該實驗的結果顯示伊匹單抗在ES-SCLC患者中的應用較局限，并不能顯著改善ES-SCLC患者的預后，而增加了潛在的免疫治療相關的不良反應（immune-related adverse events，irAEs）。

盡管開局不盡如人意，仍有多項臨床試驗繼續(xù)開展，并獲得了良好的初期結果。IMPower 133臨床試驗報道了阿特珠單抗聯(lián)合化療的治療方案較但單用化療顯著改善了ES-SCLC患者的中位OS[12.3個月vs 10.3個月;HR=0.70，95%CI（0.54，0.91），P=0.007]和中位PFS[5.2個月vs 4.3個月;HR=0.77，95%CI（0.62，0.96），P=0.02），但兩組的ORR無統(tǒng)計學差異[6]。此外，該研究在2019年ESMO大會發(fā)布的最新數(shù)據(jù)更加突出了阿特珠單抗聯(lián)合化療對OS的延長作用：阿特珠單抗聯(lián)合化療組的18個月OS達到了34%，而單純化療組僅為21%。該結果表明阿特珠單抗雖然并不增加治療反應率，但顯著延長了ES-SCLC患者的總體生存率，這對惡性程度極高，進展迅速的ES-SCLC患者來說無疑是一次重大突破。另一項CASPIAN試驗則研究了度法魯單抗聯(lián)合化療對未接受任何化療的ES-SCLC患者的療效[10]。與IMPower 133研究結果相似：度法魯單抗組的中位OS較單純化療組顯著延長[13.0個月vs 10.3個月;HR=0.73，95%CI（0.59，0.91），P=0.004 7），ORR較單純化療組有所提高（分別為79.5%和70.3%）。這兩項試驗結果顯示兩者對OS的差異影響較為一致，生存數(shù)據(jù)結果基本一致，表明化療聯(lián)合靶向ICIs能使更多的ES-SCLC患者獲益?；谶@兩項臨床試驗，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已將阿特珠單抗/度法魯單抗聯(lián)合化療方案作為ES-SCLC患者的一線選擇，并獲得FDA批準。

另外，在副作用及不良事件方面，在IMPower 133或CASPIAN研究中，沒有觀察到化療聯(lián)合ICIs組的PNS或其他3級、4級不良事件顯著增加。其他治療相關不良事件和治療終止的發(fā)生率和類型與非小細胞肺癌的化療聯(lián)合ICIs的結果基本一致，顯示阿特珠單抗/度伐魯單抗聯(lián)合化療方案在延長OS的同時，不額外增加毒副作用風險，相對安全。

目前仍有許多將其他ICIs聯(lián)合化療作為一線治療的臨床研究正在進行，總結于表1。此外，放療同樣能導致腫瘤抗原暴露增多，將ICIs聯(lián)合放療不失為一種新的嘗試。已有相關臨床研究正在對放療能否改善ICIs聯(lián)合化療方案的療效進行評估（NCT02402920，NCT02934503，https：//www.clinicaltrials.gov）。

2.2 二線治療 SCLC的惡性程度決定了治療后的疾病復發(fā)幾乎是不可避免的，而進展后的治療方案的選擇十分局限。在不考慮3、4級的嚴重不良反應情況下，標準二線化療的反應率僅為24.3%，中位反應持續(xù)時間（duration of response，DOR）約為14周。CheckMate 032首次對鉑類治療失敗的SCLC患者進行免疫治療的臨床試驗[11]。在該Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，入組的復發(fā)SCLC患者隨機接受納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗（納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg和納武利尤單抗3 mg/kg+伊匹單抗1 mg/kg）治療，以評估各組的總體反應率。結果顯示三組的ORR分別是10%、23%、19%，且治療效果與PD-L1表達、既往接受治療的次數(shù)等無關。這項研究展示出了雙藥免疫治療對化療失敗的SCLC患者的持續(xù)抗腫瘤活性?；谶@項研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗序貫納武利尤單抗維持治療方案已被NCCN列為2A類推薦。而治療效果更佳的納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg的方案仍繼續(xù)在CheckMate 032研究中觀察，后續(xù)將與接受納武利尤單抗單藥治療的患者進行對比。Keynote 028研究中也報道了類似的結果：該研究對PD-L1 TPS≥1%的標準治療失敗的SCLC患者按照10 mg/kg的劑量單藥使用帕博利珠單抗，ORR和DOR分別為33.3%和19.4個月;其中只有8例患者發(fā)生≥3級免疫相關不良事件[8]。同樣為復發(fā)難治的SCLC患者帶來了新的曙光。對比ICIs在晚期NSCLC中的應用，ICIs在ES-SCLC中的表現(xiàn)與其不相上下。帕博利珠單抗和納武利尤單抗單藥方案治療晚期NSCLC患者，可使所有患者的5年OS分別大于15%和13%，而多西他賽二線化療的5年OS僅為2～3%[12-13]。由于ES-SCLC相關的研究隊伍并未達到5年的隨訪觀察時間，ICIs在SCLC患者中的長期獲益率仍待時間的考驗。

另外，CheckMate 331試驗將納武利尤單抗單藥與標準二線化療方案進行對比，治療鉑類進展的SCLC患者。該研究并沒有達到其主要終點OS，但作者指出兩組的OS曲線在12個月后出現(xiàn)分離[14]。因此，提示可能存在一部分SCLC患者能在單藥免疫治療中能夠獲得長期良好的治療效果，而如何區(qū)分出這部分受益的患者將是未來幾年臨床和科研工作者所需要關注的重點。

3 ICIs的預測標志物

目前已有多項臨床研究進行了相關研究，探索潛在的能夠指導免疫治療的預測標志物。

3.1 PD-L1 在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1主要表達于腫瘤細胞表面。PD-L1對ICIs治療NSCLC患者的預測價值已比較明確：目前普遍認為PD-L1表達水平較高的NSCLC對ICIs的治療反應率高。但PD-L1在SCLC中的應用價值目前還較局限。一個含102例LS-SCLC和ES-SCLC的研究隊列顯示在ES-SCLC中PD-L1的表達與OS相關，為獨立的良性預測因素（中位OS 9.2個月vs 5.4個月，P=0.037），而對LS-SCLC則無此預測價值[15]。IMPower 133臨床試驗報道的亞組分析結果顯示，當SCLC患者腫瘤細胞和免疫細胞的PD-L1表達<1%時，化療聯(lián)合阿特珠單抗治療方案可顯著延長OS[中位OS 10.2個月vs 8.3個月;HR=0.51，95%CI（0.30，0.89）][16]。而根據(jù)CheckMate 032研究最新公布的數(shù)據(jù)顯示，SCLC腫瘤細胞的PD-L1表達水平與ICIs治療的ORR無顯著相關性[17]。

分析以上不同研究的結果差異，首選需要考慮的是PD-L1在SCLC中的表達水平。SCLC中PD-L1的表達頻率較NSCLC相對較低。CheckMate 032的研究人群中PD-L1表達≥1%的患者約為17%，而表達≥5%的患者僅有5%。另外，不同研究對PD-L1陽性表達的定義存在差異，意味著不同隊列中的PD-L1陽性樣本并不相通。因此，PD-L1對ICIs治療SCLC患者的療效及預測價值尚存在較大的爭議。有必要進一步統(tǒng)一PD-L1的定義，擴大研究隊列，進一步觀察PD-L1對SCLC患者在免疫治療中的預測價值。

3.2 TMB TMB是指腫瘤細胞基因組中特定區(qū)域內發(fā)生的非同義突變（置換、缺失和插入突變等）的總數(shù)，通常以每兆堿基含有多少個突變來表示。SCLC含有較高水平的TMB。CheckMate 032研究對TMB與ICIs的治療效果進行了相關性分析。結果顯示，接受納武利尤單抗單藥治療的SCLC患者中，TMB水平較高的SCLC患者的ORR、中位OS和中位PFS均較低水平的TMB顯著提高。接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的SCLC患者呈現(xiàn)為類似的結果趨勢：攜帶高水平TMB的SCLC患者的ORR、中位OS、中位PFS均顯著延長[17]。另一項KEYNOTE-028試驗則報道了SCLC患者腫瘤樣本中的TMB與帕博利珠單抗治療后的ORR和中位PFS均有顯著相關性[18]。另外，這兩項研究均提示SCLC患者的TMB與腫瘤細胞的PD-L1表達水平無明顯相關性。相關的研究分析發(fā)現(xiàn)在各大常見腫瘤中TMB與ICIs治療效果均成正相關性。NSCLC相關的研究同樣也顯示TMB較高的NSCLC患者接受納武利尤單抗治療的ORR和中位PFR均優(yōu)于接受化療的患者，且與PD-L1的表達無相關性。因而，TMB對SCLC患者的ICIs治療反應率可能確實存在一定的預測價值。但由于這兩項研究并非前瞻性研究，且KEYNOTE-028試驗納入的SCLC患者例數(shù)較有限，TMB與SCLC患者的ICIs治療效果的相關性還有待進一步研究。

有學者嘗試測量血漿中的TMB（blood-based TMB，bTMB）以代替測量腫瘤組織的TMB來減少對手術標本的依賴，進行對ICIs療效的預測分析[19]。IMPower 133臨床試驗分析了bTMB對接受阿特珠單抗治療的NSCLC患者的PFS獲益預測價值[6]。由于其中不同亞組的總數(shù)存在較大差異，該分析并沒有得到一致的陽性結果。但可以預見的是這種基于血液的檢測方法在一定程度上能夠進一步拓展TMB的臨床應用。

3.3 循環(huán)腫瘤細胞（CTCs） 多項研究表明CTCs單獨或聯(lián)合某些基因可作為檢測早期肺癌的依據(jù)，CTCs的檢出與肺癌遠處轉移相關，并可為作為疾病復發(fā)的預測標志物。相關臨床試驗發(fā)現(xiàn)CTCs聯(lián)合PD-L1可預測NSCLC患者對納武利尤單抗的治療反應率：在檢出CTCs的患者中，PDL1陰性患者均獲得臨床獲益，而PDL1陽性的患者均經(jīng)歷疾病進展[20]。而在SCLC中，Gadgeel等[21]研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗維持治療的ES-SCLC患者的血液樣本中可以檢測到CTCs，但并沒有發(fā)現(xiàn)基線CTCs或治療后CTC的改變量與中位PFS或OS之間存在相關性。

綜上所述，到目前為止，SCLC患者的免疫治療還沒有十分可靠的預測標志物。結合之前的研究，TMB在預測價值方面似乎比PD-L1表達更有意義，但缺乏可靠的研究隊列。其他如T細胞炎癥基因表達特征（T cell-inflamed gene-expression signature）、腫瘤-間質細胞接觸位點的PD-L1表達水平等指標在一些試驗中表明具有對ICIs延長SCLC患者OS或PFS的潛在預測價值[18，22-23]，但均局限于研究分析的人數(shù)偏少，存在一定人群偏倚，需要進一步的大樣本人群的研究分析。

4 免疫治療的后續(xù)策略

放化療聯(lián)合ICIs維持治療。當前認為SCLC能通過多種免疫逃逸途徑獲得機體的免疫抑制狀態(tài)。文獻[24]報道SCLC細胞通過分泌IL-15抑制CD4+ T細胞的增殖和促進Treg細胞誘導分化，抑制腫瘤局部和全身的免疫逃逸，導致SCLC的不良預后。此外，SCLC腫瘤細胞還可通過上調細胞表面CD47的表達，進而通過CD47/SIRPα信號通路抑制巨噬細胞的活化和吞噬而實現(xiàn)的免疫逃逸[25]。SCLC的免疫抑制狀態(tài)似乎與TMB相關，TMB的降低可緩解免疫抑制狀態(tài)。放化療能夠降低SCLC的TMB，緩解機體的免疫抑制狀態(tài)，有利于提高后續(xù)SCLC對免疫治療的敏感度。

5 總結

SCLC屬于預后較差的惡性腫瘤，有限的SCLC治療方案促使科研工作者、臨床醫(yī)生等不斷試驗包括免疫治療在內的新治療方案。盡管FDA已經(jīng)批準阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑作為SCLC的一線治療方案，但ICIs對SCLC的臨床療效遠不如NSCLC顯著。為了提高ICIs對SCLC患者的臨床效益，了解ICIs在SCLC中的作用機制，必須密切跟進更多諸如IMPower 133的臨床試驗，進一步研究SCLC最佳的免疫治療策略和預測標志物，使更多的SCLC患者獲益。

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（收稿日期：2021-05-31） （本文編輯：田婧）