DAS28CRP到DAS28ESR換算方程的建立和閾值的推導(dǎo)

普利明?馬劍達(dá)?林建子?戴冽?凌莉

【摘要】目的 以基于ESR的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28ESR）為標(biāo)準(zhǔn)，建立基于CRP的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28CRP）到DAS28ESR的換算方程，并推導(dǎo)DAS28CRP的閾值。方法 選擇于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診且同時(shí)測(cè)量DAS28ESR和DAS28CRP的患者?；颊弑浑S機(jī)分至訓(xùn)練集（70%）和驗(yàn)證集（30%）中。采用加權(quán)Robust回歸建立DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，利用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)比較轉(zhuǎn)換值和實(shí)際值差異，采用kappa值評(píng)估疾病活動(dòng)度分類一致性。結(jié)果 共納入955例患者。換算方程為DAS28ESR1 = 1.06×DAS28CRP + 0.4275。根據(jù)換算方程，DAS28CRP相應(yīng)的閾值為2.05、2.61和4.40。經(jīng)過(guò)換算后，DAS28ESR轉(zhuǎn)換值與實(shí)際值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且kappa值由0.54提升至0.78。結(jié)論 成功建立從DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，這有助于不同研究間的比較，所推導(dǎo)出的DAS28CRP閾值有助于提高其與DAS28ESR在疾病活動(dòng)度評(píng)估方面的一致性。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;疾病活動(dòng)度;換算方程;閾值;紅細(xì)胞沉降率;C-反應(yīng)蛋白

Establishment of conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR and derivation of threshold of DAS28CRP Pu Liming△， Ma Jianda， Lin Jianzi， Dai Lie， Ling Li. △Department of Medical Statistics， School of Public Health， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China

Corresponding author， Dai Lie， E-mail： dailie@mail.sysu.edu.cn; Ling Li， E-mail： lingli@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To establish the conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR and derive the corresponding thresholds of DAS28CRP using DAS28ESR as the standard. Methods Patients who received simultaneous measurement of DAS28ESR and DAS28CRP at Department of Rheumatology of Sun Yat-sen Memorial Hospital were recruited and randomly assigned into the training set （70%） and validation set （30%）. The Bisquare-weighted robust regression was applied to establish the conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR. The Wilcoxon signed-rank test was used to compare the difference between the converted values and actual values of DAS28ESR and the kappa values were used to assess the agreement in disease activity classification. Results A total of 955 patients were enrolled in the study. The conversion equation was： DAS28ESR1 = 1.06 × DAS28CRP + 0.4275. According to the conversion equation， the corresponding thresholds for DAS28CRP were 2.05， 2.61 and 4.40， respectively. After conversion， there was no statistical difference between the converted values and actual values of DAS28ESR （P > 0.05）. The kappa values were increased from 0.54 to 0.78. Conclusions The conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR is successfully established， which facilitates the comparison of findings among different studies. The derived DAS28CRP thresholds contribute to improving the agreement with DAS28ESR in assessing the disease activity.

【Key words】Rheumatoid arthritis; Disease activity; Conversion equation; Threshold;ESR;CRP

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的全身性自身免疫疾病，控制疾病活動(dòng)度，實(shí)現(xiàn)緩解是RA的治療目標(biāo)[1]。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）以及我國(guó)《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》均建議定期評(píng)估RA患者的疾病活動(dòng)度，根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整治療方案[2-4]。28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）是臨床廣泛應(yīng)用的疾病活動(dòng)度評(píng)估指標(biāo)。1995年P(guān)revoo等首先提出使用基于ESR的DAS28（DAS28ESR）評(píng)估疾病活動(dòng)度，并根據(jù)特定閾值將患者分為緩解、低疾病活動(dòng)度、中疾病活動(dòng)度和高疾病活動(dòng)度。但是考慮到ESR容易受年齡、性別等影響，F(xiàn)ransen等（2004年）和Tamhane等（2013年）建議使用CRP代替ESR進(jìn)行評(píng)估，即DAS28CRP，并建議使用DAS28ESR閾值，但是未進(jìn)行驗(yàn)證。此外，ACR和EULAR未明確區(qū)分DAS28ESR和DAS28CRP的閾值。因此，在臨床實(shí)踐及臨床研究中，醫(yī)師可能將兩者互換使用[5]。也有研究使用DAS28ESR和DAS28CRP對(duì)同一患者群體進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明與DAS28ESR相比，DAS28CRP傾向于低估疾病活動(dòng)度，建議兩者不能互換使用[6-11]。這給不同研究間的比較帶來(lái)挑戰(zhàn)。考慮到DAS28ESR和DAS28CRP間有強(qiáng)相關(guān)性，因此可通過(guò)建立換算方程實(shí)現(xiàn)兩者相互轉(zhuǎn)換[8， 12]。本研究旨在以DAS28ESR為標(biāo)準(zhǔn)，建立從DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，同時(shí)基于方程以DAS28ESR為標(biāo)準(zhǔn)推導(dǎo)DAS28CRP相應(yīng)閾值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取從2010年7月至2019年3月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科首次就診的RA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合2009年ACR/EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn);②同時(shí)測(cè)量DAS28ESR和DAS28CRP的RA患者[13]。本研究經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：SYSEC-KY-KS-011），由于為回顧性研究，且研究數(shù)據(jù)收集過(guò)程無(wú)創(chuàng)、不涉及敏感信息，經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)豁免知情同意。

二、臨床資料的收集

收集RA患者的人口學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室變量：①人口學(xué)變量包括性別和年齡;②臨床變量包括病程、28個(gè)壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（TJC28）、28個(gè)腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（SJC28）及患者病情活動(dòng)度評(píng)分（PtGA）;③實(shí)驗(yàn)室變量包括ESR、CRP、RF和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）。

三、疾病活動(dòng)度評(píng)估

根據(jù)指南推薦的DAS28ESR和DAS28CRP計(jì)算公式如下[14]：

DAS28ESR = 0.56 × + 0.28 ×

+ 0.70 ×ln（ESR）+ 0.014×PtGA

DAS28CRP = 0.56 × + 0.28 ×

+ 0.36×ln（CRP+1）

+ 0.014 × PtGA + 0.96

本研究中DAS28ESR1被定義為根據(jù)換算方程從DAS28CRP計(jì)算得到的DAS28ESR轉(zhuǎn)換值。根據(jù)特定閾值將患者分為緩解（DAS28 < 2.6）、低疾病活動(dòng)度（2.6 ≤ DAS28 < 3.2）、中疾病活動(dòng)度（3.2 ≤ DAS28 < 5.1）和高疾病活動(dòng)度（DAS28 ≥ 5.1）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，本研究中定量資料均不符合正態(tài)分布，因此采用M（P25，P75）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，定性資料采用頻數(shù)（頻率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集（70%）和驗(yàn)證集（30%），采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和Pearson χ2檢驗(yàn)比較2個(gè)數(shù)據(jù)集變量差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用加權(quán)Robust回歸在訓(xùn)練集中建立換算方程。

換算方程的驗(yàn)證包括定量和定性驗(yàn)證，首先根據(jù)換算方程將DAS28CRP值轉(zhuǎn)換為DAS28ESR轉(zhuǎn)換值，即DAS28ESR1。采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較DAS28ESR實(shí)際值和DAS28CRP實(shí)際值、DAS28ESR1轉(zhuǎn)換值差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用kappa值及其95%置信區(qū)間（95%CI）評(píng)估DAS28ESR與DAS28CRP、DAS28ESR1在疾病活動(dòng)度分類上的一致性。

依據(jù)換算方程，推導(dǎo)DAS28CRP相應(yīng)緩解、低疾病活動(dòng)度、中疾病活動(dòng)度和高疾病活動(dòng)度閾值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α= 0.05，以上統(tǒng)計(jì)分析在MATLAB（R2021a）和SAS 9.4中完成。

結(jié)果

一、訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者人口學(xué)和臨床特征比較

共955例患者被納入研究，年齡為52.00（43.00，61.00）歲，其中女性占79.39%。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，一般人口學(xué)特征和臨床變量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

二、DAS28ESR與DAS28CRP的比較

全數(shù)據(jù)集中，DAS28ESR和DAS28CRP分別為4.54（3.11，6.08）和3.89（2.60，5.20），DAS28ESR與DAS28CRP實(shí)際值差值為0.70（0.40，0.94），Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)表明差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001），DAS28CRP低于DAS28ESR。

另外，DAS28ESR緩解率為17.49% （167/955），DAS28CRP緩解率為 25.03% （239/955） 。兩者不一致率為32.77% （313/955），kappa （95%CI） 值為0.54（0.50，0.58），見表2。

三、換算方程的建立及驗(yàn)證

DAS28ESR和DAS28CRP為線性關(guān)系（圖1），建立的換算方程為

DAS28ESR1 = 1.06×DAS28CRP + 0.4275

通過(guò)換算，患者DAS28ESR1轉(zhuǎn)換值與DAS28ESR實(shí)際值差值為-0.02（-0.28，-0.20），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表3。通過(guò)換算，DAS28ESR和DAS28CRP的不一致率從32.75%下降至15.33%，kappa （95%CI） 值從0.54（0.46，0.61） 上升為0.78（0.72，0.84），見表4。

四、 DAS28CRP閾值的推導(dǎo)

將DAS28ESR緩解、低疾病活動(dòng)度、中疾病活動(dòng)度的閾值2.6、3.2、5.1分別代入換算方程，推導(dǎo)的DAS28CRP相應(yīng)閾值分別為2.05、2.61、4.40。

討論

隨著RA新治療方法的增多，比較2種或以上治療策略的相對(duì)療效有助于選擇最佳的治療方案[15]。DAS28ESR和DAS28CRP是臨床研究中廣泛使用的結(jié)局指標(biāo)，了解兩者能否互換具有重要意義[16-17]。本研究顯示，DAS28CRP值低于DAS28ESR值，當(dāng)使用相同閾值對(duì)患者進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估時(shí)，DAS28ESR與DAS28CRP不一致率高達(dá)32.77%，超過(guò)臨床上接受的30%上限值[18]。因此，DAS28ESR和DAS28CRP不能直接互換使用。

其他學(xué)者也得到了類似的結(jié)果。Song等[11]分析了30 501例中國(guó)患者數(shù)據(jù)，其中80%患者為中度至高度疾病活動(dòng)度，發(fā)現(xiàn)DAS28CRP低于DAS28ESR（4.5±1.6 vs. 5.1±1.7），袁鈺荔等[9]和秦晨曼[10]的研究也得到相似的結(jié)果。Hamann等[6]、Nielung等[7]和Eissa等[8]分別在英國(guó)、丹麥和埃及人群中進(jìn)行了研究，亦得到相似的結(jié)果，即 DAS28CRP值低于DAS28ESR值，DAS28CRP比DAS28ESR更容易實(shí)現(xiàn)緩解。Tamhane等（2013年）發(fā)現(xiàn)即使按照性別、年齡和病程分層，DAS28CRP值仍低于DAS28ESR值。Siemons等[12]也同樣認(rèn)為DAS28ESR與DAS28CRP無(wú)法互換使用。一項(xiàng)薈萃分析表明，DAS28CRP的緩解率高于DAS28ESR（18%～22% vs. 5%～10%）[19]。對(duì)疾病活動(dòng)度分類的一致性評(píng)估中，Son等[20]分析了540例韓國(guó)RA患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)使用DAS28CRP評(píng)估的緩解率高于DAS28ESR（23.3% vs. 24.8%），兩者kappa值為0.45，表現(xiàn)中度一致性。Greenmyer等[21]報(bào)道DAS28ESR和DAS28CRP的kappa系數(shù)僅0.307，不一致率高達(dá)33.9%。

DAS28ESR和DAS28CRP的不一致帶來(lái)兩方面的挑戰(zhàn)。一方面，對(duì)于臨床實(shí)踐而言，醫(yī)師根據(jù)患者疾病活動(dòng)度評(píng)估結(jié)果調(diào)整用藥方案，評(píng)估結(jié)果的不一致將導(dǎo)致不同的治療決策。例如DAS28CRP低估疾病活動(dòng)度可能造成患者無(wú)法得到足夠的治療。另一方面，DAS28ESR和DAS28CRP間的不一致性限制了使用不同指標(biāo)的研究間的比較。

目前有2種方法可以用于提高DAS28ESR與DAS28CRP一致性，包括建立換算方程以及調(diào)整閾值。由于DAS28ESR與DAS28CRP由相似的單獨(dú)指標(biāo)構(gòu)成，以及DAS28ESR和DAS28CRP之間的強(qiáng)相關(guān)性，因此本研究通過(guò)加權(quán)Robust回歸建立了DAS28CRP到DAS28ESR的線性換算方程。Son等[20]和Sengul等[22]也報(bào)道了DAS28ESR和DAS28CRP之間具有線性關(guān)系。本研究將換算方程進(jìn)行定量和定性兩方面驗(yàn)證，作為定量變量時(shí)，DAS28ESR實(shí)際值與DAS28ESR1轉(zhuǎn)換值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)作為定性變量時(shí)，不一致率由32.75%降至15.33%，kappa值由0.54提升至0.78。為了便于臨床實(shí)踐中醫(yī)師根據(jù)閾值評(píng)估疾病活動(dòng)度，進(jìn)而選擇治療方案，我們基于換算方程重新推導(dǎo)DAS28CRP閾值，結(jié)果分別為2.05、2.61、4.40。

基于其他國(guó)家患者所推導(dǎo)出的DAS28CRP的閾值也均低于目前指南推薦的閾值。Inoue等[23]基于日本國(guó)家大型RA觀察性數(shù)據(jù)庫(kù)，分析了6729例患者，以DAS28ESR為標(biāo)準(zhǔn)，建議DAS28CRP相應(yīng)緩解、低疾病活動(dòng)度、中疾病活動(dòng)度的閾值應(yīng)調(diào)整為2.3、2.7和4.1。Park等[24]基于198例韓國(guó)RA患者建議的DAS28CRP閾值為2.19、2.60、4.07。Kuriya等[25]基于995例加拿大患者數(shù)據(jù)，建議的DAS28CRP相應(yīng)閾值則為2.5、2.9和4.6，高于亞洲患者。Fleischmann等[26]分析了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，患者來(lái)自歐洲、亞洲、北美洲、拉丁美洲及澳大利亞5個(gè)國(guó)家或地區(qū)，建議DAS28CRP相應(yīng)的緩解和低疾病活動(dòng)度閾值分別為2.4和2.6。進(jìn)一步分析表明，亞洲患者的閾值低于非亞洲患者，緩解和低疾病活動(dòng)度閾值分別為2.2 vs. 2.4以及2.6 vs. 2.9。不同人群中閾值差異的原因，可能是CRP水平與基因多態(tài)性有關(guān)[22]。因此Eissa等[8]和Sengul等[22]建議在不同種族人群中建立相應(yīng)閾值。本研究為單中心研究，納入患者為中國(guó)RA患者，與其他種族相比，CRP和ESR的關(guān)系可能不同，因此無(wú)法代表更廣泛的RA患者群體，方程和閾值需要進(jìn)一步外部驗(yàn)證。但是本研究可以為其他人群中換算方程及閾值的建立提供方法學(xué)參考。

綜上所述，本研究建立的換算方程，將DAS28CRP值轉(zhuǎn)化為DAS28ESR值，有助于實(shí)現(xiàn)不同研究間的比較。同時(shí)推導(dǎo)的DAS28CRP閾值，有助于提高DAS28CRP與DAS28ESR評(píng)估的一致性。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-12-27）

（本文編輯：林燕薇）