兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征最新研究進展

曲婷婷?曲輝

通信作者簡介：曲輝，醫(yī)學博士、博士后，碩士研究生導師。哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒內(nèi)科腎臟風濕專業(yè)主任醫(yī)師、副教授。任中華醫(yī)學會兒科學分會全科醫(yī)學學組委員，黑龍江省醫(yī)學會兒科學分會風濕免疫及罕見病學組副主任委員，黑龍江省醫(yī)師協(xié)會兒科全科委員會副主任委員，黑龍江省婦幼保健協(xié)會理事，東北三省內(nèi)蒙古兒童腎臟風濕免疫學組副主任委員，東北三省遺尿協(xié)作組委員兼秘書。

【摘要】兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）于2020年4月由英國兒科醫(yī)師首次報道，是一種與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染相關(guān)、可引起多系統(tǒng)損害的疾病，其表現(xiàn)與其他兒童炎癥綜合征的臨床特征有重疊，包括川崎病、中毒性休克綜合征和巨噬細胞激活綜合征等。MIS-C的發(fā)展與SARS-CoV-2感染密切相關(guān)，在大多數(shù)情況下，可以認為是繼發(fā)于病毒感染后的異常免疫反應(yīng)，類似于成人感染SARS-CoV-2數(shù)日后出現(xiàn)的癥狀。目前用于診斷MIS-C的標準很可能過于寬泛，這意味著或會納入患有不同疾病的患兒。該病好發(fā)于較大年齡兒童，這與川崎病多見于5歲以下兒童有明顯的不同。MIS-C主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱、明顯的消化道癥狀、血流動力學不穩(wěn)定、心肌炎及炎癥指標升高等。由于MIS-C的發(fā)病機制尚未清楚，目前采用不同的治療手段，雖尚無特異性的治療方法，但整體預后良好。目前仍需要進行大量的研究來提高臨床醫(yī)師對MIS-C的認識水平，明確其對兒童健康的真正影響，并闡明最佳的診斷和治療方法以及真正的預后。

【關(guān)鍵詞】嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2;新型冠狀病毒肺炎;兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征

Latest research progress on multisystem inflammatory syndrome in children Qu Tingting， Qu Hui. The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150086， China

Corresponding author， Qu Hui， E-mail： fdquhui@163.com

【Abstract】Multisystem inflammatory syndrome in children （MIS-C）， first reported by British pediatricians in April， 2020， is a disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus-2（SARS-CoV-2） infection and can cause multiple system damage， and its manifestations overlap with the clinical features of other childhood inflammatory syndromes， including Kawasaki disease， toxic shock syndrome and macrophage activation syndrome， etc. The development of MIS-C is closely related to SARS-CoV-2 infection. In most cases， it can be considered as abnormal immune response following viral infection， similar to the symptoms of adults infected with SARS-CoV-2 a few days later. Current diagnostic criteria for MIS-C might be too broad so that children with different diseases can be included. MIS-C often occurs in older children， which is obviously different from Kawasaki disease in children under 5 years old. The main clinical manifestations of MIS-C were continuous high fever， obvious digestive tract symptoms， hemodynamic instability， myocarditis and increased inflammatory indicators， etc. As the pathogenesis of MIS-C is not clear， there is no specific treatment. However， the overall prognosis is excellent. At present， a large quantity of studies are required to deepen the understanding of MIS-C， assess the exact effect on childrens health， explore the optimal diagnosis and treatment and accurately evaluate clinical prognosis.

【Key words】SARS-CoV-2; COVID-19; Multisystem inflammatory syndrome in children

2019年12月，由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 億例確診病例，死亡人數(shù)超過450萬[1]。既往的研究顯示兒童病例相對較少，病情嚴重程度也較輕[2]。但在2020年4月底，英國的臨床醫(yī)師首次報道了與SARS-CoV-2 相關(guān)的兒童重癥病例，其主要出現(xiàn)類似于川崎病的癥狀，表現(xiàn)為復雜的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，可累及循環(huán)、消化、呼吸及神經(jīng)等多個系統(tǒng)。此后，在意大利、法國、美國等國家也相繼報道有兒童出現(xiàn)類似的炎癥綜合征，引發(fā)了全球關(guān)注。美國疾病控制與預防中心（CDC）及WHO將其命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。盡管大多數(shù)COVID-19患兒病情較輕，但MIS-C患兒通常病情危重，病死率為2%～4%[3]。本文就 MIS-C的定義、流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點、治療及預后的最新研究進行介紹，以期提高我國兒科醫(yī)師對該病的認識水平及診治能力。

一、MIS-C的定義

第一組MIS-C疾病定義由英國皇家兒科和兒童健康學院（RCPCH）于2020年5月1日發(fā)布，緊隨其后的是CDC于2020年5月14日發(fā)布及WHO于2020年5月15日發(fā)布的定義[4]。上述定義的差異微小，主要區(qū)別在于是否需要證明或強烈懷疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定義不需要SARS-CoV-2 PCR檢測陽性作為基本標準，而CDC的定義則需要有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學史，但這并不容易實現(xiàn)，因為多數(shù)受感染患兒最初可能沒有癥狀，也可能沒有接受相關(guān)檢測，而且許多國家并非常規(guī)進行SARS-CoV-2核酸檢測，所以這些數(shù)據(jù)并不容易獲取。根據(jù)目前用于診斷MIS-C的標準，流行病學評估差異大，標準廣泛導致報告的發(fā)病率更高。盡管在部分研究中存在過度診斷的風險，MIS-C卻仍是一種相對罕見的綜合征，只發(fā)生在少數(shù)感染SARS-CoV-2的患兒中。在一項涉及MIS-C患兒人數(shù)最多的研究中，年齡小于14歲患兒的發(fā)病率為2/10萬，而SARS-CoV-2感染的同齡患兒的發(fā)病率為322/10萬[5]。然而，對疾病缺乏全面的認識可能會導致部分MIS-C患兒被忽視。此外，上述診斷標準基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，使用這些標準診斷MIS-C可能會忽略輕癥患兒。目前我們迫切需要進一步更深入的研究來改進MIS-C的定義，以涵蓋更確切的疾病范圍。

二、流行病學

目前全世界報道的MIS-C有1000余例，MIS-C的實際發(fā)病率目前尚未明確，因為大多數(shù)COVID -19患兒癥狀較輕或可能為SARS-CoV-2無癥狀感染者，此外，兒童的SARS-CoV-2核酸檢測頻率低于成人也是造成MIS-C發(fā)病率不明的原因之一。在各種研究中，MIS-C可發(fā)生于各個年齡段兒童，中位年齡7.5～10.0歲，與川崎病不同，沒有明顯的男性優(yōu)勢，以黑色人種和西班牙裔兒童比例較高，大部分患兒無基礎(chǔ)疾病[6-7]。MIS-C病例一般在COVID-19患病人數(shù)出現(xiàn)高峰后約1個月開始顯現(xiàn)，延遲時間與體液免疫應(yīng)答的時間相近，這符合多數(shù)研究者的觀點，即MIS-C不是一種急性感染，可能是COVID-19感染后的異常免疫反應(yīng)[8]。目前已有超過20個國家報道了MIS-C病例，以歐美國家居多，我國尚未有相關(guān)的病例報道。英國和美國的病死率為2%，明顯高于 COVID-19患兒0.2%的粗病死率[9-11]。肥胖可能是MIS-C的一個危險因素。在一項涉及美國26個州和紐約的隊列研究中，肥胖患兒分別占37%和29%[10]。此外，英國的一項研究表明，8例嚴重MIS-C患兒中有2例患有肥胖癥（BMI > 30 kg/m2）。 MIS-C或與肥胖患兒脂肪細胞數(shù)量增加、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達增強有關(guān)[9， 12]。尚未有研究者報道MIS-C的獨立危險因素，因此需要進一步的研究來確定 。

三、發(fā)病機制

MIS-C的確切發(fā)病機制尚未清楚。有研究者考慮到SARS-CoV-2感染和MIS-C發(fā)病之間的時滯，以及許多患兒是病毒抗體陽性而非病毒抗原陽性的發(fā)現(xiàn)，認為異常的免疫反應(yīng)可能是一個關(guān)鍵因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出現(xiàn)了符合MIS-C診斷標準臨床癥狀的患兒，其癥狀可能只是與病毒的直接損害有關(guān)[8]。還有部分研究者推測可能存在一種類似登革熱的機制，即抗體的存在導致繼發(fā)感染的嚴重程度增加，抗體依賴增強（ADE）可引起嚴重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血熱。在ADE情況下，病毒利用吞噬過程增強自身病毒的復制，導致免疫細胞死亡，使機體出現(xiàn)休克和多器官衰竭。心力衰竭引發(fā)MIS-C致患兒死亡的病例報告顯示，患兒死亡時其心肌組織中有病毒存在的證據(jù)，這暗示了潛在的“二次”病毒介導組織損傷的可能[12]。也有研究者推測，MIS-C可能與體內(nèi)的細胞因子風暴有關(guān)，部分病例應(yīng)用生物制劑治療成功也支持了這種推測。 此外，由于MIS-C患兒的分布有一定種族差異性，MIS-C還可能與人群的基因易感性有關(guān)，需要進一步研究。

四、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

MIS-C的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、 心功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。其他常見的表現(xiàn)包括皮疹、結(jié)膜炎、頸部淋巴結(jié)腫大、少尿或無尿、凝血功能障礙等。多數(shù)患兒表現(xiàn)為持續(xù)高熱超過4 d，體溫高于38℃。80%的患兒可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、腹瀉等。在極少數(shù)情況下，腹痛會嚴重到類似于闌尾炎，導致不必要的緊急手術(shù)[13]。與川崎病患兒相比，MIS-C患兒更容易發(fā)生心肌炎和血流動力學不穩(wěn)定，容量復蘇通常無效，需要使用血管升壓藥物，在少數(shù)情況下，尚需要采用體外膜肺氧合支持療法[14]。部分冠狀動脈受累病例表現(xiàn)為動脈輕度擴張甚至巨大動脈瘤。這些癥狀可能在其他MIS-C癥狀消失或患兒出院幾日后出現(xiàn)，因此建議所有心血管受累的患兒必須接受長期隨訪。肺部受累不是MIS-C的常見表現(xiàn)，MIS-C患兒的呼吸道癥狀通常較輕。一般來說，MIS-C至少涉及4個器官/系統(tǒng)。然而，已有研究者描述癥狀累及6個或更多器官/系統(tǒng)的病例。值得注意的是，一些研究者報道了癥狀和器官/系統(tǒng)受累的表現(xiàn)隨年齡而變化，例如皮膚表現(xiàn)以5歲以下患兒多見，10歲以上患兒心肌炎發(fā)病率最高[4]。

MIS-C患兒的實驗室檢查常有炎癥指標顯著升高的表現(xiàn)，如CRP、ESR、中性粒細胞比例、降鈣素原、鐵蛋白、IL-6及IL-10等。文獻報道，92%的MIS-C患兒至少有4種炎癥指標升高[15]。除炎癥指標升高外，還可出現(xiàn)淋巴細胞減少、血小板減少、低鈉血癥、肌酐水平升高和低白蛋白血癥等情況。D-二聚體水平升高和纖維蛋白原水平降低通常提示有凝血功能異常。血清肌鈣蛋白和腦利鈉肽水平升高通常與心血管受累癥狀相關(guān)。部分患兒有SARS-CoV-2感染證據(jù)或有流行病學史，以IgG抗體陽性多見。大部分患兒經(jīng)治療后臨床表現(xiàn)和實驗室指標均呈迅速改善的趨勢。

五、治療及預后

由于與川崎病的癥狀相似，在最初發(fā)現(xiàn)MIS-C的時期，臨床醫(yī)師一般采取與川崎病相同的治療措施。一項根據(jù)美國CDC、紐約州衛(wèi)生部和RCPCH的意見編寫的指南建議對于所有患有川崎病樣疾病、有過度炎癥反應(yīng)證據(jù)或心臟受累的患兒，首選的治療方法是靜脈注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危類別（嬰兒、川崎病休克綜合征， CRP超過130 g/dL、動脈瘤、亞洲種族）的川崎病樣疾病患兒應(yīng)接受靜脈注射Ig聯(lián)合甲潑尼龍治療[16]。對于靜脈注射Ig和甲潑尼龍無反應(yīng)的患兒，可以考慮使用免疫抑制劑作為三線選擇。上述藥物被應(yīng)用于少數(shù)病例，但對于使用這些藥物的方法及時機尚未達成共識。由于MIS-C是一種炎癥性疾病，因此抗炎藥物具有生物學意義。在沒有明確治療目標的情況下，抗炎治療是一種明智的改善癥狀的措施。目前尚不清楚靜脈注射Ig、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑是否對MIS-C的炎癥進程有影響，因此難以對治療提出明確的意見。對于有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學史的患兒，可應(yīng)用抗SARS-CoV-2藥物治療，如瑞德西韋，但其在治療MIS-C中的作用尚不明確。迄今為止，大多數(shù)患兒在接受抗炎治療后已痊愈，報告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患兒的長期預后尚未完全確定，最主要也最令人擔憂的是冠狀動脈瘤的發(fā)生，這不僅需要對真正的MIS-C病例進行準確的識別，還需要診斷后的長期隨訪。

六、小 結(jié)

MIS-C是一種新的臨床綜合征，亦可能是COVID-19譜系的組成部分，雖然目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，但是有COVID-19患者接觸史或SARS-CoV-2感染史的患兒仍然是關(guān)注重點。MIS-C目前的診斷標準基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，導致輕癥患兒可能被忽視，因此，疾病的定義需要進一步改進，以涵蓋更準確的疾病范圍。未來仍需要進一步探討MIS-C的發(fā)病機制、臨床特征、長期預后以及與SARS-CoV-2的潛在聯(lián)系機制，這將有助于決定在疾病過程中發(fā)生的MODS和冠狀動脈瘤的治療手段。雖然大多數(shù)感染SARS-CoV-2的患兒表現(xiàn)為輕癥或無癥狀，但他們或有可能進展為MIS-C，早期進行血壓監(jiān)測、心電圖和超聲心動圖評估以及隨訪是盡早發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染患兒發(fā)生MIS-C的重要策略。

參 考 文 獻

[1] Wu Q， Li? Q， Lu J. A One Health strategy for emerging infectious diseases based on the COVID-19 outbreak. J Biosaf Biosecur，2022，4（1）：5-11.

[2] Ma Q， Liu J， Liu Q， et al. Global percentage of asymptomatic SARS-CoV-2 infections among the tested population and individuals with confirmed COVID-19 diagnosis： a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open，2021，4（12）：e2137257.

[3] Kannikeswaran N， Merolla D M， Bond K， et al. MIS-C among return visits for fever in a pediatric emergency department during the COVID-19 pandemic. Am J Emerg Med，2022，52：184-186.

[4] 王亮，沈永明.類川崎病——兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征診療相關(guān)研究現(xiàn)狀.臨床兒科雜志，2021，39（10）：792-796.

[5] Dufort E M， Koumans E H， Chow E J， et al. Multisystem inflammatory syndrome in children in new york state. N Engl J Med，2020，383（4）：347-358.

[6] Bohn M K， Yousef P， Steele S， et al. MultiInflammatory syndrome in children： a view into immune pathogenesis from a laboratory perspective. J Appl Lab Med，2022，7（1）：311-321.

[7] 李谷雨，張若旸，龐明樊，等.兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的臨床研究現(xiàn)狀與防治方向. 中華兒科雜志 ， 2020， 58（9）： 780-783.

[8] Nakra N A， Blumberg D A， Herrera-Guerra A， et al. Multi-system inflammatory syndrome in children （MIS-C） following SARS-CoV-2 infection： review of clinical presentation， hypothetical pathogenesis， and proposed management. Children （Basel），2020，7（7）：69.

[9] Whittaker E， Bamford A， Kenny J， et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA，2020，324（3）：259-269.

[10] Feldstein L R， Rose E B， Horwitz S M， et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med，2020，383（4）：334-346.

[11] 中國疾病預防控制中心新型冠狀病毒肺炎應(yīng)急響應(yīng)機制流行病學組. 新型冠狀病毒肺炎流行病學特征分析. 中華流行病學雜志 ， 2020， 41（2）： 145-151.

[12] Stefan N， Birkenfeld A L， Schulze M B， et al. Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID-19. Nat Rev Endocrinol，2020，16（7）：341-342.

[13] Alotaibi M A， Alhumaidan W， Alotaibi A， et al. Pediatric appendicitis in times of COVID-19： think MIS-C. J Pediatr Surg Case Rep，2022，77：102151.

[14] Schwartz S P， Walker T C， Kihlstrom M， et al. Extracorporeal membrane oxygenation for COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in a 5-year-old. Am Surg，2022，88（2）：174-176.

[15] Dionne A， Son M B F， Randolph A G. An update on multisystem inflammatory syndrome in children related to SARS-CoV-2. Pediatr Infect Dis J，2022，41（1）：e6-e9.

[16] Mahmoud S， El-Kalliny M， Kotby A， et al. Treatment of MIS-C in children and adolescents. Curr Pediatr Rep，2022：1-10.

（收稿日期：2021-04-22）

（本文編輯：洪悅民）