噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)的影響

朱齊琦 李軍 王琴

[摘要] 目的 探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)哮喘-慢阻肺重疊（ACO）患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)的影響。方法 回顧性選取2020年4月至2021年4月九江市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科ACO患者89例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（44例）、觀察組（45例），對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，采用噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療，統(tǒng)計(jì)分析兩組患者的臨床療效、血清氣道重塑指標(biāo)水平、血清免疫炎性相關(guān)指標(biāo)水平、免疫功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者治療的總有效率為97.80%（44/45），顯著高于對(duì)照組的84.10%（37/44）（P<0.05）。觀察組患者治療后較治療前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者治療后較治療前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 ACO治療中噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療較單獨(dú)布地奈德福莫特羅治療更能有效降低患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] ACO;氣道重塑;噻托溴銨;布地奈德福莫特羅;免疫炎性反應(yīng);不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R562.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? &nbsp; ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）05-0038-04

[Abstract] Objective To explore the impacts of tiotropium bromide combined with budesonide formoterol treatment on airway remodeling and immune inflammatory response in ACO treatment. Methods A total of 89 patients with ACO admitted to the department of respiratory medicine， Jiujiang NO.1 People’s Hospital， from April 2020 to April 2021 were retrospectively selected and divided into the control （44 patients） and observation （45 patients） groups by a random number table method. The control group was treated with budesonide formoterol fumarate powder for inhalation based on the conventional treatment. The observation group was treated with tiotropium bromide combined with budesonide formoterol based on the control group’s treatment. The clinical efficacy， the levels of serum airway remodeling indexes， the levels of serum immune inflammatory related indexes， immune function， and the occurrence of adverse reactions in the two groups were statistically analyzed. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 97.80% （44/45）， which was significantly higher than 84.10% （37/44） in the control group （P<0.05）. The reductions of serum MMP-9， TGF-β， PC Ⅲ levels after treatment compared with before treatment were all significantly higher in observation group than those in the control group（P<0.05）. The reductions of TNF-α， IL-6 level and the increases of Th1 and Th2 after treatment compared with before treatment were significantly higher than those in the control group （P <0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the observation group and the control group（P>0.05）. Conclusion In ACO treatment， tiotropium bromide combined with budesonide formoterol is more effective in reducing airway remodeling and immune inflammatory response in patients than budesonide formoterol alone.

[Key words] ACO; Airway remodeling; Tiotropium bromide; Budesonide formoterol; Immune inflammatory response; Adverse reactions

哮喘-慢阻肺重疊（asthma chronic obstructive pulm- onary disease overlap， ACO）是以持續(xù)性氣流受限為主要特征的疾病，同時(shí)具有哮喘及慢性阻塞性肺疾病相關(guān)特征，ACO的急性發(fā)作率及死亡率更高，對(duì)患者生命健康造成極大威脅[1]。近年來(lái)隨著人們生活方式改變及環(huán)境污染等因素，ACO發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，研究顯示[2]，ACO患者肺功能損害較為嚴(yán)重，幾乎無(wú)法治愈，故采取積極有效救治措施對(duì)提高患者生命質(zhì)量具有重要意義。既往已有大量關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病有效性及安全性的相關(guān)研究，但關(guān)于二者聯(lián)合治療ACO對(duì)患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)的影響研究較少[3]。基本研究通過(guò)觀察噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)的影響，旨在為今后ACO患者的臨床治療提供重要參考依據(jù)，以改善ACO患者預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性選取2020年4月至2021年4月九江市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科ACO患者89例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=44）、觀察組（n=45）。對(duì)照組44例患者年齡35～62歲，平均（42.6±7.5）歲，女25例（56.8%），男19例（43.2%）。觀察組45例患者年齡36～63歲，平均（43.4±7.8）歲，女26例（57.8%），男19例（42.2%）。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行，患者及家屬對(duì)本研究知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2? 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合《哮喘-慢阻肺重疊綜合指南解讀》中ACO相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4];②入院前1個(gè)月未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療者;③依從性好，可配合完成研究者;④精神正常者。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①合并心、肝、腎等重要臟器病變者;①合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者;③伴有肺部腫瘤、肺纖維化等肺部疾病者;④存在心律失常、腦血管疾病史者;⑤對(duì)本次使用藥物過(guò)敏者。

1.3? 方法

1.3.1? 對(duì)照組? 所有患者入院后均行全身檢查，評(píng)估患者精神狀態(tài)及肺功能等，均給予常規(guī)治療，包括解痙、止咳祛痰、抗感染、去除誘因等，同時(shí)叮囑患者減少運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，保持呼吸通暢;對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（AstraZeneca AB，規(guī)格：60吸/支），福莫特羅吸入劑量為4.5 μg/吸，布地奈德吸入劑量為160 μg/吸，1吸/次，2次/d。4周為1療程，共治療3個(gè)療程。

1.3.2? 觀察組? 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090279，規(guī)格：18 μg/吸）治療，1吸/次，1次/d。4周為1療程，治療3個(gè)療程。治療后隨訪(fǎng)3個(gè)月。

1.4? 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1? 觀察指標(biāo)? ①血清氣道重塑指標(biāo)：于治療前、治療3個(gè)療程后，采集患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，2500 r/min速度離心，離心10 min，取上清液，備檢;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）、Ⅲ型前膠原（procollagen type Ⅲ， PCⅢ）水平;試劑盒均購(gòu)自上海西塘生物科技有限公司。②血清免疫炎性相關(guān)指標(biāo)：分別抽取患者治療前、治療3個(gè)療程后清晨空腹外周靜脈血10 ml，分為2份，分別用于免疫功能及炎性因子檢測(cè);其中炎性因子：以3000 r/min速率離心，離心10 min，收集上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。③免疫功能：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者免疫功能指標(biāo)：輔助型T細(xì)胞1（T helper 1 cell， Th1）、輔助型T細(xì)胞2（T helper 2 cell， Th2）水平。④不良反應(yīng)：記錄并比較兩組治療期間上呼吸道感染、頭痛、眩暈、心悸、口咽部念珠菌感染、咽部不適等發(fā)生情況。

1.4.2? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 顯效：患者治療3 d后，氣促、憋悶等癥狀均得到明顯改善，哮喘連續(xù)1周未發(fā)作;有效：患者治療3 d后，氣促、憋悶等癥狀得到改善，哮喘發(fā)作次數(shù)減少超過(guò)50%;無(wú)效：經(jīng)治療后，臨床癥狀未改善甚至加重[5]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);若期望值<5，采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn);全部計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者治療的總有效率97.80%（44/45），顯著高于對(duì)照組的84.10%（37/44）（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組患者治療前后的血清氣道重塑指標(biāo)水平比較

觀察組患者治療后較治療前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者治療前后的血清免疫炎性相關(guān)指標(biāo)水平、免疫功能比較

觀察組患者治療后較治療前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3? 討論

哮喘與慢性阻塞性肺疾病均是常見(jiàn)慢性氣道炎癥性疾病，二者在發(fā)病機(jī)制上屬于不同類(lèi)型的疾病，但研究顯示[6]，不少患者可能同時(shí)存在這兩種疾病，為哮喘-慢阻肺重疊（ACO）。ACO常發(fā)生在中老年群體，患者多伴有不同程度呼吸困難、喘息及慢性咳嗽等癥狀，且急性感染時(shí)可出現(xiàn)白色黏液痰，致死率較高，對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究顯示[7]，氣道重塑在ACO的發(fā)展過(guò)程中起到?jīng)Q定性作用，且吸入糖皮質(zhì)激素可在一定程度上改善及延緩氣道重塑，也利于減少ACO患者心血管事件發(fā)生。目前關(guān)于ACO的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床治療主要目的是通過(guò)提高患者免疫力、降低肺部感染，以控制病情進(jìn)一步發(fā)展，且研究顯示[8]，糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物是臨床治療ACO的首選藥物，吸入糖皮質(zhì)激素可較好控制哮喘、慢阻肺患者的氣道炎性反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，提高肺功能。布地奈德是常用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，具有高效抗炎作用，主要通過(guò)增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)。但單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療ACO難以達(dá)到理想的治療效果，常需聯(lián)合其他藥物治療，經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[9]，ACO的聯(lián)合用藥方案以支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素較常見(jiàn)，且聯(lián)合用藥方案受到認(rèn)可與肯定。

研究顯示[10]，正常人群ACO患病率為1.65%，伴有慢性阻塞性肺疾病患者ACO患病率達(dá)34.00%。ACO發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，近年多項(xiàng)研究顯示[11-12]，ACO是因炎癥因子及細(xì)胞協(xié)同作用，改變支氣管黏膜上皮細(xì)胞功能，影響呼吸道平滑肌，加重呼吸道癥狀及呼吸氣流阻塞程度后，最終導(dǎo)致的肺功能損傷。以往治療ACO的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，其中以布地奈德最為常見(jiàn)，吸入性布地奈德作用在氣道上皮細(xì)胞及局部炎癥細(xì)胞，可有效刺激呼吸道上皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞，對(duì)呼吸道炎性癥狀抑制具有明顯作用，但隨著藥物的大量使用，研究發(fā)現(xiàn)單用吸入性布地奈德的效果并不十分理想，常需要與β2受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物等聯(lián)合使用[13]。福莫特羅是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，在吸入數(shù)分鐘后可起到擴(kuò)張氣管、減少氣道阻力等作用，可有效改善ACO患者的臨床癥狀，提升患者的肺功能，降低急救藥物使用率，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是由布地奈德與福莫特羅組成的復(fù)方制劑，近年廣泛應(yīng)用于需聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的哮喘患者常規(guī)治療中，取得較好效果。研究顯示[14]，支氣管擴(kuò)張藥也是治療ACO的主要藥物，臨床中大多數(shù)支氣管擴(kuò)張藥為抗膽堿藥物，可通過(guò)M膽堿受體的選擇性阻斷達(dá)到支氣管擴(kuò)張目的。而M1膽堿受體阻斷藥物可調(diào)節(jié)腹部交感神經(jīng)節(jié)，減少神經(jīng)傳遞，進(jìn)而發(fā)揮作用，但是功效并不明顯;M2膽堿受體可抑制膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維組織，利于調(diào)節(jié)鈣離子通道，緩解心臟肌群的收縮功能;M3膽堿受體普遍存在于呼吸道平滑肌及血管內(nèi)皮組織中，可通過(guò)阻斷M3膽堿受體來(lái)緩解呼吸道平滑肌痙攣狀況。噻托溴銨是抗膽堿能藥物中一種，親和力較好，可長(zhǎng)時(shí)間阻滯膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮，具有支氣管持久擴(kuò)張作用。

研究顯示[15]，噻托溴銨與激素吸入聯(lián)合使用可緩解ACO患者的呼吸系統(tǒng)炎性癥狀，提高平滑肌功能，還有利于提高患者呼吸及循環(huán)功能。目前，關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療ACO的研究相對(duì)較多，但多數(shù)研究主要關(guān)注患者肺功能及癥狀體征改善情況，而關(guān)于聯(lián)合用藥后對(duì)ACO患者氣道重塑的影響研究相對(duì)較少?；诖?，本研究探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)的影響，旨在更好地指導(dǎo)未來(lái)ACO患者的治療，以提高臨床療效。本研究結(jié)果表明，觀察組患者臨床療效高于對(duì)照組，氣道重塑、免疫炎性反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見(jiàn)顯著差異，提示噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療ACO的療效確切，可改善患者氣道重塑、減輕免疫炎性反應(yīng)，且聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性好。

綜上所述，ACO治療中噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療較單獨(dú)布地奈德福莫特羅治療更能有效降低患者氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)，值得推廣。

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（收稿日期：2021-10-08）