腸道菌群與癌癥發(fā)生及治療的研究進(jìn)展

樂 婧，李睿瑩，李 雪，甘 巧，孟慶雄

(昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500)

0 引 言

近年來，研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)微生物在人體健康方面起著非常重要的作用[1]，而腸道微生物作為體內(nèi)微生物的重要部分，對人體健康有著很大的影響.腸道微生物可參與機(jī)體的物質(zhì)吸收代謝以及能量轉(zhuǎn)化，還影響組織發(fā)育、炎癥和免疫的進(jìn)程及狀態(tài)，以及改變機(jī)體對激素和化療藥物的反應(yīng)[2-5].腸道微生物群的失調(diào)，可能會導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生.之前的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群與偏瘦人群相比，腸道微生物群中擬桿菌(Bacteroidetes)更少而厚壁菌(Firmicutes)更多；而在肥胖人群減肥之后，他們的腸道微生物組成會更接近偏瘦人群[6].隨著近年來研究的繼續(xù)深入，除了通常認(rèn)為的與飲食密切相關(guān)的疾病外，一些心腦血管疾病或是某些精神類疾病與腸道微生物也存在一定的聯(lián)系[7-9].

最初人們認(rèn)為酸性環(huán)境的胃里沒有微生物的存在，直到發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)與胃炎胃癌之間的關(guān)系，并接受了胃里有微生物存在的觀點(diǎn)，也打開了腸道微生物與癌癥關(guān)系研究的大門.隨著癌癥的發(fā)病率與死亡率不斷上升[10-11]，其已成為世界性的重大公共衛(wèi)生問題[12].目前癌癥治療的主要方式為化學(xué)藥物治療以及癌癥放射治療，但它們在治療癌癥的同時(shí)對人體也存在一定的副作用，例如導(dǎo)致身體衰弱、免疫功能下降、消化障礙，或是對某些器官具有一定的毒性等.除此之外，癌癥的治療方法還發(fā)展出了精準(zhǔn)治療以及免疫治療；但這些治療方法同樣存在一定的缺陷，例如單一藥物靶向單一癌癥標(biāo)志物無法對異質(zhì)性豐富的癌癥進(jìn)行治愈[13].由于不同患者免疫系統(tǒng)與癌癥之間的相互作用不同，免疫治療(尤其是檢查點(diǎn)抑制劑)在不同個(gè)體間治療效果也不盡相同[14].

近年來發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在癌癥的發(fā)生發(fā)展及治療中具有極為重要的作用.因此，本文歸納總結(jié)了腸道微生物在不同方面對癌癥的發(fā)生、發(fā)展及治療產(chǎn)生的影響，并對腸道微生物作為癌癥診斷與治療的靶標(biāo)進(jìn)行了展望.

1 腸道微生物與癌癥之間的關(guān)系

腸道微生物被稱為人體的“第二基因組”，與人體健康息息相關(guān).近年來有大量研究表明腸道微生物與胃癌、腸癌、肝癌、腺癌等消化道相關(guān)癌癥有著密切聯(lián)系.胃癌是一種與炎癥相關(guān)的癌癥，而幽門螺桿菌可以刺激免疫反應(yīng)與炎癥，調(diào)節(jié)許多信號通路，因此可以通過幽門螺桿菌對胃癌進(jìn)行預(yù)警及預(yù)防[15-16].肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Cancer, HCC)和膽管癌(Cholangiocarcinoma,CCA)是最常見的肝癌類型，有研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者糞便中的大腸桿菌(E.coli)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康對照組[17]，而CCA患者的膽管樣本中的二烯菌科(Dietziaceae)、假單胞菌科(Pseudomonadaceae)和草酸桿菌科(Oxalobacteraceae)比非CCA患者更為豐富.因此，科學(xué)家們認(rèn)為腸道內(nèi)某些微生物的過度生長可能會促進(jìn)肝癌的發(fā)展[18]，例如通過使膽汁排出量減少和腸道抗腫瘤激素分泌改變微生物肽和IgA引起肝硬化等[19].

但微生物不僅存在于腸道內(nèi)，各器官及血液中也存在著微生物，而這些微生物與癌癥的發(fā)生發(fā)展同樣存在聯(lián)系，見表1.與腸道微生物相似，呼吸道微生物群失調(diào)可能是肺部疾病發(fā)生及發(fā)展的原因.呼吸道微生物的多樣性以及豐度相對較低，可能與不成熟的免疫反應(yīng)和過敏性炎癥易感有關(guān)[20]，除此之外，肺部微生物還可能導(dǎo)致囊性纖維化、哮喘、特發(fā)性肺纖維化等疾病的發(fā)生[21].人們通常認(rèn)為，血液中是不存在微生物的，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血液中不但存在著微生物，它們還與某些疾病有密切聯(lián)系.Poore等[22]對一萬多名癌癥患者的組織和血液進(jìn)行測序，檢測到微生物的存在，并且這些微生物的組成可以用來對不同的癌癥進(jìn)行區(qū)分，更加體現(xiàn)出體內(nèi)微生物與人體疾病之間存在密切聯(lián)系.

表1 消化道癌癥與微生物

最近的研究還發(fā)現(xiàn)，除了腸道、呼吸道或是血液中，癌癥組織中也存在著少量微生物.有研究發(fā)現(xiàn)在113例人類胰腺導(dǎo)管腺瘤組織中，有86例(76%)呈細(xì)菌陽性，主要是丙型變形菌(Gammaproteobacteria)[23].Riquelme等[24]發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC)患者的癌癥組織中存在著微生物群，并且在進(jìn)行手術(shù)切除的PDAC患者中，預(yù)后較好的患者(Long-Term Survival, LTS)的癌癥組織中，微生物多樣性較預(yù)后較差的患者(Short-Term Survival, STS)更豐富，他們發(fā)現(xiàn)假黃色單胞菌屬(Pseudoxanthomonas)、糖多孢菌屬(Saccharopolyspora)及鏈霉菌屬(Streptomyces)在LTS患者的腫瘤組織中富集，表明腫瘤內(nèi)微生物也能對患者預(yù)后起到預(yù)測的作用.乳腺癌已成為世界上十分常見的一種癌癥，在全球女性中的發(fā)病率高達(dá)24%，在我國，乳腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸上升趨勢.近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳腺組織中存在大量微生物[25]，并且這些微生物與乳腺癌的發(fā)生也有一定的聯(lián)系.有研究發(fā)現(xiàn)，對同一患者的乳腺癌組織及其鄰近的正常組織進(jìn)行微生物組測序，在癌組織中抗輻射甲級桿菌(Methylobacteriumradiotolerans)的豐度相對更多，而在鄰近的正常組織中延髓鞘氨醇單胞菌(Sphingomonasyanoikuyae)表現(xiàn)更加富集，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)較高的細(xì)菌DNA水平與較低的乳腺癌發(fā)展進(jìn)程有關(guān)，認(rèn)為微生物可能通過刺激宿主免疫監(jiān)視和抗腫瘤反應(yīng)達(dá)到保護(hù)的目的[26].

2 腸道菌群影響癌癥發(fā)生的可能機(jī)制

癌癥是對人類健康造成極大威脅的病癥之一，目前已有許多研究表明腸道微生物與癌癥的發(fā)生發(fā)展存在著密切聯(lián)系.Coleman等[29]在腫瘤形成前從腸上皮細(xì)胞特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄激活因子6(ATF6)活性形式(nATF6IEC)的小鼠中收集盲腸菌群，轉(zhuǎn)入無菌nATF6IEC小鼠使其發(fā)生結(jié)直腸癌；但對其使用抗生素后，該小鼠的結(jié)直腸癌發(fā)生率大大降低，并且在無菌條件下培養(yǎng)的nATF6IEC小鼠則完全避免了腫瘤的發(fā)生.這一研究支持了腸道微生物群的改變可能會導(dǎo)致癌癥發(fā)生的觀點(diǎn).

2.1 腸道菌群通過干預(yù)代謝系統(tǒng)影響癌癥的發(fā)生發(fā)展

代謝失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，而腸道微生物可以通過干擾宿主代謝對癌癥的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生影響.核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)是結(jié)直腸癌的一種重要致病菌，有研究發(fā)現(xiàn)，它可以通過上調(diào)膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1的過度表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞癌變，加劇癌癥進(jìn)展[30].通過使用抗生素甲硝唑?qū)Y(jié)直腸癌異種移植的小鼠進(jìn)行治療，能夠有效地抑制癌細(xì)胞的增殖與腫瘤的生長[27].Yoshimoto等[31]發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype,SASP)在促進(jìn)小鼠肥胖相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生中起重要作用；因飲食或遺傳肥胖引起腸道菌群的改變，會激發(fā)SASP表型導(dǎo)致其在肝臟中分泌各種促炎促癌因子，從而促進(jìn)化學(xué)致癌物誘導(dǎo)小鼠肝癌的發(fā)生.最新的研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會通過代謝乳酸促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能進(jìn)而導(dǎo)致免疫逃逸[32]；使用合生元治療后腸道微生物的組成改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的致癌途徑及耐藥性相關(guān)基因的表達(dá)有所下調(diào)，同時(shí)使腫瘤代謝物乳酸的水平下降，有效地治療了結(jié)直腸癌[33](見圖1).

圖1 黑色素瘤細(xì)胞通過分泌乳酸進(jìn)行免疫逃逸[32-33]

2.2 腸道菌群通過干預(yù)免疫系統(tǒng)影響癌癥的發(fā)生發(fā)展

除了對代謝進(jìn)行干擾進(jìn)而影響癌癥的發(fā)生發(fā)展外，腸道微生物也會作用于免疫系統(tǒng)，例如其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化與分化，并且可以通過上皮細(xì)胞、T細(xì)胞和髓細(xì)胞亞群間接影響B(tài)細(xì)胞[34].免疫檢查點(diǎn)(checkpoint)對防止自身免疫反應(yīng)有著重要作用，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)分子過度表達(dá)或是功能過強(qiáng)時(shí)會導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下，從而容易患癌癥等疾病[35].在接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤患者的腸道中，有應(yīng)答患者與無應(yīng)答患者的腸道微生物組成有顯著差異：在有應(yīng)答患者的糞便微生物組樣本中，α多樣性更高且瘤胃球菌(Ruminococcaceae)的相對豐度顯著高于無應(yīng)答組；將有應(yīng)答者的腸道微生物通過糞便移植至無菌小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其系統(tǒng)免疫及抗腫瘤免疫增強(qiáng)[36]，說明腸道微生物可以通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)達(dá)到抗腫瘤的效果.針對PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在相當(dāng)多的癌癥患者中誘導(dǎo)持續(xù)的臨床反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)對 ICI的主要耐藥性可歸因于異常的腸道微生物組組成，口服補(bǔ)充阿肯曼氏粘液菌(Akkermansiamuciniphila)可通過增加白細(xì)胞介素12依賴性方式恢復(fù)PD-1阻斷的療效[28].

以上研究表明，腸道微生物會通過不同的方式來影響癌癥的發(fā)生及發(fā)展.因此，對腸道微生物的生態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變或許是維持宿主代謝健康以及預(yù)防和治療疾病的有潛力的方式.

3 腸道微生物可能作為癌癥預(yù)防和治療的靶標(biāo)

腸道微生物的生態(tài)結(jié)構(gòu)具有很大的不確定性，服用藥物、益生菌以及不同的飲食結(jié)構(gòu)，或者是通過糞便移植等，都可以改變腸道微生物的生態(tài)結(jié)構(gòu).腸道微生物不僅影響癌癥的發(fā)生及發(fā)展，對癌癥的治療效果也存在一定的影響，其中包括影響藥物的代謝、轉(zhuǎn)化與吸收，或是產(chǎn)生新的抑癌物質(zhì).氟吡嘧啶是結(jié)腸直腸癌的一線治療藥物，但其療效在不同患者之間存在很大差異，而有研究發(fā)現(xiàn)微生物可以通過涉及細(xì)菌維生素B6、B9和核糖核苷酸代謝的代謝性藥物相互轉(zhuǎn)換來增強(qiáng)或抑制氟嘧啶的作用[37].Ho等[38]通過對共生微生物進(jìn)行改造，與結(jié)直腸癌細(xì)胞上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖結(jié)合并分泌芥子酶，將寄主攝取的十字花科蔬菜中的天然成分芥子苷轉(zhuǎn)化為已知具有抗癌活性的有機(jī)小分子硫代嘌呤.對結(jié)直腸癌小鼠模型喂食改造后的共生微生物以及十字花科蔬菜后，發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著消退.

近年來有許多研究表明，針對腸道菌群進(jìn)行改變，可以對一些其他疾病進(jìn)行治療，例如使用二甲雙胍改變腸道微生物組成對2型糖尿病進(jìn)行治療[39]，或是將健康捐贈者的腸道微生物通過糞便移植到重癥結(jié)腸炎患者身上對腸道微生物生態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建以對相關(guān)性結(jié)腸炎進(jìn)行治療[40].可以看出，通過不同的方式改變腸道微生物的生態(tài)結(jié)構(gòu)可以對許多疾病進(jìn)行治療.

梭桿菌(Fusobacterium)是結(jié)直腸癌組織中最普遍的細(xì)菌種類之一，Bullman等[27]對結(jié)直腸癌異種移植小鼠使用甲硝唑抗生素治療，發(fā)現(xiàn)可以降低梭桿菌的含量，并且可以抑制癌細(xì)胞的增殖和腫瘤整體的發(fā)展.Tanoue等[41]從健康人群糞便中分離出一個(gè)由11株細(xì)菌組成的聯(lián)合體，該聯(lián)合體能夠在腸道內(nèi)強(qiáng)有力地誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素γ的CD8 T細(xì)胞，這11株菌在小鼠腸道的定植，改變了小鼠腸道的生態(tài)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在同基因癌癥模型中的治療效果(見圖2).Sivan等[42]比較了具有不同共生微生物群的小鼠的黑色素瘤生長情況，通過16S核糖體RNA的序列分析發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌(Bifidobacterium)具有顯著抗腫瘤作用.小鼠單獨(dú)口服雙歧桿菌即可控制癌癥的發(fā)展，其功效與程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1(PD-L1)特異性抗體治療方案相近，而這兩種方法聯(lián)合治療可幾乎阻滯腫瘤生長.顯然，一些癌癥已然可以通過改變腸道內(nèi)微生物的生態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行治療，或許腸道微生物生態(tài)結(jié)構(gòu)的調(diào)整可以作為更加廣泛的癌癥預(yù)防和治療的靶標(biāo).

圖2 腸道微生物干擾免疫系統(tǒng)影響癌癥的發(fā)生與發(fā)展[42]

4 結(jié)語與展望

人體腸道中存在著種類及豐度十分豐富的微生物，這些微生物對于人體健康有著重要的影響，但腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其影響因素及改變途徑有很大的不確定性，這可能是不同個(gè)體間癌癥治療效果存在差異的關(guān)鍵因素.因此，臨床上根據(jù)不同個(gè)體的腸道菌群差異定制個(gè)性化治療方案，或許能為提高癌癥患者生存率起到極其重要的作用.與過去認(rèn)為的組織中不存在微生物的觀點(diǎn)不同，近年來的研究發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤組織中存在著不同種類微生物.總之，通過對腫瘤組織中的微生物組成進(jìn)行分析進(jìn)而對腫瘤性質(zhì)進(jìn)行預(yù)警，以及通過改變其組成對癌癥進(jìn)行治療，都可能成為將來研究的新方向.腫瘤組織中的微生物與腸道微生物是否有關(guān)以及是否存在相互影響，也仍需進(jìn)一步探討.微生物通過腫瘤微環(huán)境抑制免疫細(xì)胞功能，從而促進(jìn)腫瘤的生長；或是通過刺激免疫系統(tǒng)對腫瘤進(jìn)行監(jiān)視，從而達(dá)到抑制腫瘤的效果.但免疫系統(tǒng)是如何對人體自身微生物以及外來有害微生物進(jìn)行分辨，目前仍待深入探索.