淺談惡性腫瘤寒熱錯雜證

王熙 張瑩雯 李娜

惡性腫瘤是危害人類健康與生命的重大慢性疾病，中醫(yī)藥是除手術(shù)、放化療、靶向、免疫治療等綜合治療手段之外較為有效的治療方式，臨床上除能單獨運用其治療腫瘤之外，還可與西醫(yī)綜合治療手段整合應(yīng)用，發(fā)揮積極效應(yīng)[1]。陰陽學說是中醫(yī)學辨證論治的鑰匙，臨床上中醫(yī)藥發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)同樣得益于準確運用中醫(yī)陰陽理論來進行辨治[2]。寒熱是陰陽理論的具體體現(xiàn)，在認識疾病的病機、治則、治法、指導(dǎo)臨床用藥等方面均具有重大意義[3]，在臨床尤其較為棘手的腫瘤病例中，患者辨證為寒熱錯雜證的幾率較高[4]，該證難辨難治故而療效預(yù)后不佳。本文擬結(jié)合臨床經(jīng)驗與文獻資料綜合分析，以期認清惡性腫瘤寒熱錯雜證相關(guān)問題本質(zhì)，或可為中醫(yī)藥治療惡性腫瘤提供新的思路與方法。

1 惡性腫瘤寒熱錯雜證的證侯辨析

“寒熱錯雜”是指中醫(yī)八綱辨證中“寒”“熱”兩種性質(zhì)相反的總綱同時并見于疾病某一階段，其概念首見于《靈樞·師傳》：“胃欲寒飲，腸欲熱飲，兩者相逆，便之奈何”，同時該篇亦列出了“胃中寒，腸中熱，則脹而且泄，胃中熱，腸中寒，則疾飲，小腹痛脹”等寒熱錯雜證的具體表現(xiàn)。由此可見，最初的“寒熱錯雜”概念是指人體胃腸因寒熱不同的病性而出現(xiàn)的寒熱相異的癥狀，具體來說有胃寒腸熱、胃熱腸寒、胃寒胃熱3種表現(xiàn)形式[5]，但令人遺憾的是內(nèi)經(jīng)中并未就此給出具體治法及方藥。應(yīng)該說直至東漢張仲景于《傷寒論》中方才正式將寒熱錯雜確立為一種病機，而且由于傷寒論成文的特性，張仲景亦未在論中明言寒熱錯雜這一概念，而是由后世醫(yī)家、學者通過以方測證的方式加以提出。例如有學者通過對臨床表現(xiàn)、證候病機、治法方藥進行總結(jié)分析后，將傷寒論中的寒熱錯雜證分為胃熱脾寒、胃熱腎寒、胃熱腸寒、肺熱脾寒四大類型[6]，而從病位來看又有表里、上下、半表半里的寒熱錯雜論[7]。臨床上患慢性復(fù)雜性疾病患者，因其長期處于虛損狀態(tài)，最容易出現(xiàn)寒熱錯雜的證候[8]。姜春華教授亦提出寒熱錯雜是疑難病癥的重要病理因素之一，疑難雜癥的本質(zhì)蘊伏著寒與熱、虛與實、陰與陽的的雙向性病理差異[9]。惡性腫瘤作為臨床最為難治的慢性疑難疾病之一，常因其相應(yīng)的局部癥狀首發(fā)，但由于其實屬全身消耗性疾病，證候表現(xiàn)往往復(fù)雜多變，易致“實寒實熱”的寒熱錯雜證[10]。通過總結(jié)臨床惡性腫瘤寒熱錯雜證的具體表現(xiàn)形式，可將其主要歸結(jié)為以下幾類證候。

1.1 肺熱脾寒

通過對肺癌患者進行寒熱辨證因子量化分析發(fā)現(xiàn)，早期肺癌患者的癥狀以熱證為主兼夾寒證，中晚期患者則以寒證為主兼有熱證，其中熱證以痰粘、咯血、舌紅、苔黃少津等肺熱津傷證為主，而寒證以乏力、畏寒、口干喜熱飲等脾腎陽虛證最突出[11]。因此可以認為肺熱脾寒是肺癌患者寒熱錯雜證的具體證候，其貫穿于肺癌患者的整個發(fā)展過程，早期與中晚期患者的寒熱偏性雖有細微差異，但整體仍是以實寒實熱的寒熱錯雜形式呈現(xiàn)出來的。

1.2 胃熱脾寒

對胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的癌前病變尤其在中后期階段，寒熱錯雜證是其常見證型，主要表現(xiàn)為舌質(zhì)紅苔黃膩、小便黃等熱證與神疲乏力、食納減少等寒證兼夾[12]。同時，寒熱錯雜也是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要病機，多在脾陽不振或寒邪凝滯的基礎(chǔ)上兼有“癌毒積熱”的臨床表現(xiàn)，臨床上胃癌患者既可見反酸、嘔吐等熱癥，也有乏力、畏寒、便溏等寒象，尤其以晚期胃癌表現(xiàn)更為明顯[13]。

1.3 上熱下寒

與上述證候不同，此類上熱下寒并不指代具體臟腑，也沒有明確的上下界限之分，其本質(zhì)是人體陰陽失衡、不相交融所致的寒熱之象分居兩端的現(xiàn)象。如臨床上胰腺癌患者上熱下寒證最為常見，具體表現(xiàn)為上腹飽脹不適、疼痛、心煩的上熱諸癥伴有食欲不振、腹瀉等下寒癥狀，由于與厥陰病主證相似也被認為與六經(jīng)病中厥陰病關(guān)系密切[14]；腸癌患者臨床也多表現(xiàn)為寒熱錯雜的癥狀，既有脘腹疼痛、反酸、腹泄伴肛門灼熱等熱癥，又表現(xiàn)出腸鳴、納呆、舌胖大苔白膩齒痕舌等寒癥，因此也可歸結(jié)于上熱下寒證[15]。

1.4 寒熱格拒

寒熱格拒較之上熱下寒程度更甚，此時陰陽已顯現(xiàn)出相互抵抗之勢，虛陽受寒邪逼迫浮越于外，是寒熱錯雜最為嚴重的階段。晚期膽道惡性腫瘤患者由于正虛邪盛、陰陽乖戾，形成右上腹或脅肋部疼痛、面色晦暗、腹脹大、形體消瘦、胸悶納呆、乏力、納少、惡心嘔吐等寒熱錯雜的征象，其本質(zhì)是陰寒內(nèi)盛而格陽于外[16]。另外，惡性腫瘤終末期患者常出現(xiàn)面色如妝、躁動不安、汗出如油、四肢逆冷、脈浮數(shù)等癥狀特點，普遍認為此為真寒假熱的戴陽證，實則亦可納入寒熱格拒的范疇，屬于臨床危重證候，這也說明寒熱格拒是寒熱錯雜的嚴重階段。

2 惡性腫瘤寒熱錯雜證的病機剖析

中醫(yī)病機是依據(jù)癥狀歸納出疾病治療的關(guān)鍵，是在對中醫(yī)證的認識基礎(chǔ)上，參考人體正氣的作用趨勢而歸納出的關(guān)鍵治療點[17]。惡性腫瘤寒熱錯雜證表現(xiàn)形式各異，散見于各類惡性腫瘤的不同階段，病位分布廣泛，涉及臟腑眾多，然仔細分析其病機則仍有一定規(guī)律可循。

2.1 陽虛為本，郁熱為標

《靈樞·百病始生篇》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”。惡性腫瘤寒熱錯雜證雖涉及多個臟腑，具有多樣化的病機特點，但在腫瘤的發(fā)生階段與陽虛的關(guān)系最為密切。陸拯教授[18]提出脾陽具有排除毒質(zhì)的作用，這里的毒泛指對人體有害的病邪，毒邪蓄積可引起各種慢性病包括腫瘤性疾病。脾陽不足、脾氣失溫煦推動作用，即可見乏力、畏冷、消瘦、納差等以虛寒為表現(xiàn)的全身癥狀；腎陽為人體元陽，元陽不足失于溫煦無以化氣，同樣不能制約人體痰飲水濕、瘀血等陰邪，久則停聚臟腑、經(jīng)絡(luò)等形成有形之癌瘤導(dǎo)致機體陰陽失衡；肝陽餒弱則肝失升發(fā)條達，癥見精神萎靡、納差、下利等寒證，此即國醫(yī)大師李士懋所言厥陰病的實質(zhì)為肝陽虛。

同時，隨著惡性腫瘤病情的發(fā)展，陽氣虧虛的內(nèi)寒環(huán)境下極易釀生虛火、實火或局部伏熱，正所謂“積陰之下，必有伏陽”，在臟寒的基礎(chǔ)上最終形成寒熱錯雜的病理狀態(tài)。如肺與脾同屬太陰，肺金生于脾土，肺依賴于脾氣的“散精”作用以維持正常的生理功能，肺癌的肺內(nèi)臨床癥狀最常見的為咳喘、痰中帶血等，肺又為嬌臟，咳喘日久或兼有咯血，則耗傷肺陰而虛熱內(nèi)生，或痰瘀毒邪膠結(jié)氣道郁久化熱造成局部肺熱，終成肺熱脾寒之象，久則寒熱錯雜之勢更盛；肝陽虛餒不得敷布，人即精神不振、吐利嘔惡、納食不振，肝火內(nèi)郁上沖又可見口干、口苦，上腹部灼熱、疼痛的上熱下寒證，多見于胃癌、肝癌、膽囊癌等消化系統(tǒng)腫瘤。

2.2 升降失司，氣機逆亂

中醫(yī)認為氣是構(gòu)成人體并維持機體生命活動的最基本物質(zhì)，升降出入是氣運動即氣機的具體形式。升降出入失去協(xié)調(diào)平衡,升降失司則會導(dǎo)致氣機逆亂產(chǎn)生各種病理變化。圓運動理論認為脾胃居于中焦，肝肺分居兩側(cè)，如車之輪軸共同主宰氣機的升降。脾與胃同屬中土，升降相因，燥濕相濟，納化相依，脾喜燥惡濕故其病易生濕生寒，脾陽不足、脾氣不升臨床可見形寒畏冷、腸鳴下利等癥。胃喜潤惡燥故其病易熱，胃氣不降、胃火上沖則表現(xiàn)為胃脘灼痛、噯氣嘔吐等，從而形成脾寒胃熱的寒熱錯雜證。然脾胃雖為圓運動之主軸，亦必賴心火之降以溫煦，腎水之升以濡潤，肝木助其生發(fā)，肺金助其斂成，如此才能維持完整的圓運動，保持陰平陽秘、氣血調(diào)和的生理狀態(tài)。若任一環(huán)節(jié)發(fā)生病理性改變則升降反作、氣機逆亂、陰陽乖戾，寒熱錯雜諸癥叢生。

2.3 正虛邪盛，對立演化

《醫(yī)宗必讀》曰“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，腫瘤的發(fā)生是建立在正虛的基礎(chǔ)上的，而其一旦形成，邪氣與機體正氣即呈陰陽對立制約的關(guān)系，邪氣盛則熱，正氣虛則寒。因此，腫瘤患者幾乎不會僅表現(xiàn)為純粹的熱證或寒證，尤其隨著正虛邪實的進程發(fā)展，腫瘤患者所表現(xiàn)出的寒熱證候也有一定的變化，一般來說初期階段邪實為盛，正氣未虛，患者的陽熱之癥表現(xiàn)更為明顯，如肺癌患者初期多見咳嗽咯痰、痰中帶血、胸痛胸悶，舌暗紅，苔黃，而至中后期則因癌瘤無限增殖、侵襲，正氣逐漸耗散，多向消瘦、乏力、納差、舌淡暗、苔薄白或苔厚膩無根，脈沉細等寒證轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化是持續(xù)動態(tài)存在的，由此便表現(xiàn)為實寒實熱的寒熱錯雜。

國醫(yī)大師周仲英首創(chuàng)腫瘤癌毒學說，認為腫瘤的發(fā)生是癌毒導(dǎo)致的氣血陰陽紊亂，形成了有利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機體內(nèi)環(huán)境。這種內(nèi)環(huán)境與現(xiàn)代醫(yī)學的腫瘤微環(huán)境非常相似，其中炎性微環(huán)境可能是癌毒病機中熱毒的表現(xiàn)，而免疫微環(huán)境與癌毒病機中的正氣虧虛發(fā)病基礎(chǔ)類似[19]，具有中醫(yī)寒熱偏性的腫瘤微環(huán)境不斷演化勢必會造就寒熱錯雜的各種證候。

2.4 攻伐為亂，誤治生變

王永炎院士曾提出中醫(yī)證侯的實質(zhì)不僅僅是西醫(yī)學的“病”所決定的，還與人所處的外環(huán)境密切相關(guān)[20]。除上述疾病特征之外，腫瘤患者接受的各種綜合治療普遍具有強烈的攻伐之性，極易導(dǎo)致寒熱錯雜證的發(fā)生：如放療屬中醫(yī)“熱毒”范疇，易耗傷人體正氣，腫瘤與“熱邪”即趁虛而入造成機體損傷，超出機體正常耐受范圍出現(xiàn)放射性腸炎常呈現(xiàn)乏力、腹瀉，便血、苔黃之寒熱錯雜證[21]；5-氟尿嘧啶類化療藥物最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，具體表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、水樣便，腹中雷鳴，食欲不振，惡心、嘔吐，乏力疲倦，舌暗，苔黃厚膩，脈弦滑數(shù)的寒熱錯雜證[22]；免疫檢查點抑制劑在激活抗腫瘤相關(guān)免疫的同時，也能誘導(dǎo)免疫相關(guān)性腸炎的發(fā)生，其中醫(yī)證型屬于既有中陽不振、運化失健，又有濕熱蘊積、損傷腸絡(luò)的寒熱錯雜證[23]。

另外，腫瘤患者病情復(fù)雜，病程多遷延不愈，不同階段呈現(xiàn)的證候各異，在辨證的過程中證型又缺乏統(tǒng)一性，醫(yī)者臨證施治時如不細心揣摩、全盤考慮，極易出現(xiàn)“失治誤治”而犯虛虛實實之戒。治療中寒熱藥味運用是否得當、飲食起居是否順應(yīng)病情需要，都會影響寒熱錯雜的具體形式及其發(fā)展過程[24]。如腫瘤治療早期清熱解毒類藥物應(yīng)用過多，陽熱之性減退，隨著腫瘤分化異常，無限增殖，正氣消耗，也可導(dǎo)致熱證向寒證的轉(zhuǎn)化[25]，由此造成寒熱錯雜證的發(fā)生。

3 惡性腫瘤寒熱錯雜證的治法探討

3.1 溫陽散寒，發(fā)越郁陽

《素問·生氣通天論篇》云:“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”，陽氣的虛衰不僅與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，同時也是惡性腫瘤寒熱錯雜證之肇始，隨著疾病演化，陽氣虛餒，無力升降，郁而化火造成寒熱錯雜的結(jié)果。因此，筆者認為臨床面對惡性腫瘤的寒熱錯雜證尤其早期以寒證為主時，首先應(yīng)以溫陽為核心，注重對五臟陽氣的溫養(yǎng)，其次當遵從“火郁發(fā)之”的指導(dǎo)思想，發(fā)越郁陽。

該類寒熱錯雜證的特點與厥陰病的關(guān)系緊密，多表現(xiàn)為上熱下寒或肺熱脾寒等，因此可選取《傷寒論》厥陰篇中方藥作為參考。如烏梅丸的組方實蘊含大建中湯、四逆湯、當歸四逆湯諸方于其中，以補脾陽、升肝陽、溫腎陽，兼以黃連、黃柏折其伏熱，臨床用于治療乳腺癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤，能明顯改善寒熱錯雜的證候[26]。麻黃升麻湯亦出自厥陰病篇，主治上熱下寒尤以肺熱脾寒為主，該方以干姜、白術(shù)、茯苓、炙甘草溫脾散寒，黃芩、石膏、知母清泄肺熱，麻黃、桂枝、升麻升散郁熱，同樣體現(xiàn)了溫陽散寒，發(fā)越郁陽的治療思想，麻仲學教授[27]運用其治療肺癌寒熱錯雜證，積累了豐富的經(jīng)驗。

3.2 立足中焦，重塑樞機

《素問·太陰陽明論篇》曰“陽道實，陰道虛”，脾病多虛而胃病多實，中焦脾胃又為氣機升降、寒熱轉(zhuǎn)化之樞紐，脾胃失調(diào)，燥濕不濟，則中焦斡旋失司、氣機升降失常，出現(xiàn)脾氣不升，胃氣不降的寒熱錯雜之勢，臨床最常見于胃熱脾寒及膽熱脾寒的寒熱錯雜證：胃熱則嘔惡、泛酸，脾寒則多下利，臨床處方可選擇半夏瀉心湯為主方，取其辛開苦降、寒溫并用，和陰陽、順升降，治療惡性腫瘤寒熱錯雜的多種證候[28]。

此外，膽不隨胃氣下降而膽火上乘，可見口干、口苦，如兼有脾寒則會同時出現(xiàn)腹脹、便溏等癥，因此傷寒大家劉渡舟認為柴胡桂枝干姜湯的病機應(yīng)為膽熱脾寒，繼而提出“清少陽之邪熱，兼溫太陰之寒”的治法[29]，此即寒溫并用以復(fù)少陽樞機。李晶教授[30]結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，使用柴胡桂枝干姜湯清膽熱溫脾寒，治療膽熱脾寒肝癌收效良好。

3.3 寒溫并用，反激逆從

《素問·至真要大論篇》曰：“奇之不去則偶之，是謂重方。偶之不去，則反佐以取之，所謂寒熱溫涼，反從其病也”。寒溫并用是治療寒熱錯雜證的基本原則，半夏瀉心湯、烏梅丸、百合烏藥湯等寒熱并用類中藥復(fù)方是臨床常用的治療范式[31]。“反激逆從”出自孫思邈《千金方》，是指將藥性相反、相逆的藥物配伍，以達到相激相成的治療作用。國醫(yī)大師裘沛然尤善應(yīng)用此法治療病機表現(xiàn)為寒熱錯雜病邪深痼的病癥，往往能收獲奇效[32]。筆者認為反激有“激蕩”“激化”之意，逆從代表中醫(yī)“反治”“從治”之法，寒溫并用即是激化二者對立制約的關(guān)系，以期疾病在激烈的斗爭中“陰陽自和”而向愈。如同目前西醫(yī)治療惡性腫瘤廣泛使用的免疫檢查點抑制劑，在治療初期常常出現(xiàn)腫瘤不縮減反增大的“超進展”，其真實原因并非代表腫瘤的增殖，而是免疫細胞浸潤的現(xiàn)象，一段時間之后腫瘤即會有所消退，是在激化病邪的過程中尋求的一種治療效應(yīng)。

惡性腫瘤根據(jù)其成因、生長速度、質(zhì)地等特征可分為陰瘤、陽瘤，在治療陽瘤的過程中除予寒涼清熱之品降瀉火熱外，兼予陽化氣之品以破堅積、散郁結(jié)、暢通陽氣，往往能取得更好的療效，此法即為寒熱并用，反激取之。研究表明，寒熱藥性不同的中藥同時使用發(fā)揮療效，可能與其調(diào)整植物神經(jīng)功能、糾正機體交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)功能不平衡狀態(tài)、調(diào)整內(nèi)分泌、糾正機體寒熱不均衡狀況相關(guān)聯(lián)[33]。

3.4 明辨病情，分清主次

盡管針對惡性腫瘤的各種綜合治療均有相應(yīng)的適應(yīng)癥，但臨床因追求短期療效的“過度治療”現(xiàn)象并不少見。醫(yī)者應(yīng)更注重患者的主觀感受，生存質(zhì)量和生存時間，對患者的病情綜合分析，在惡性腫瘤的早期階段，可采取各種攻邪為主的治療策略務(wù)必將癌瘤鏟除，而對于中晚期患者正氣多耗散匱乏，應(yīng)做好充分評估后，階段性地選擇合適的治療，“衰其大半而止”以避免出現(xiàn)寒熱錯雜的亂象發(fā)生，影響患者的整體治療。

同時，在面對已然出現(xiàn)的各類寒熱錯雜證時，也要注意避免一味地寒熱雜投，而應(yīng)找準病機本質(zhì)，分清寒熱主次，正如《血證論》中明言：“余謂寒熱合病，必有寒熱兼見之實證，不得籠統(tǒng)言之，而混用寒熱雜方也?！焙疅岬谋壤?、傷及的臟腑、兼夾的證候、在疾病中的主次地位等都會發(fā)生變化，只有“觀其脈證”，才能“知犯何逆，隨證治之”。

4 惡性腫瘤寒熱錯雜證的研究前景與思路

4.1 寒熱錯雜證或可作為臨床辨治惡性腫瘤的基本證型

可以看到，辨證治療惡性腫瘤寒熱錯雜證并不局限于緩解臨床癥狀，在治療的過程中往往能夠同時延緩腫瘤發(fā)展，延長患者生存時間，因此對其進行深入研究也可能是中醫(yī)治療惡性腫瘤的關(guān)鍵所在。

目前中醫(yī)對于惡性腫瘤的病機認識各執(zhí)一說，現(xiàn)有的臨床證型無法全面反映復(fù)雜癥候群。王三虎教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗提出，寒熱膠結(jié)是癌癥的主要病機，癌瘤是在機體出現(xiàn)寒熱錯雜的基礎(chǔ)上，與有形之邪相合,日積月累而成的[34]。因此，筆者認為如能將寒熱錯雜證作為臨床辨治腫瘤的基本證型，對不同時期、不同類型的腫瘤制定更為統(tǒng)一的證侯標準，借助中醫(yī)黑箱理論化繁為簡，或可“異病同治”提高臨床療效。然而要實現(xiàn)這一目標就要首先搞清楚其科學本質(zhì)與物質(zhì)基礎(chǔ)。基礎(chǔ)實驗證實無論是寒性還是熱性內(nèi)環(huán)境，都能促進腫瘤的發(fā)生，寒性內(nèi)環(huán)境下腫瘤的發(fā)生更早更嚴重[35]，《靈樞·百病始生》提出“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”，陰陽氣不相順接(寒熱錯雜)便為厥，因此筆者認為寒性內(nèi)環(huán)境為腫瘤形成的前提條件，而處于實寒實熱的復(fù)雜條件下是否會更進一步促進腫瘤生長值得深入研究和關(guān)注，需要設(shè)計科學合理的醫(yī)學模型進行驗證，為探析寒熱錯雜證的實質(zhì)提供理論依據(jù)。

4.2 厥陰病與腫瘤寒熱錯雜證關(guān)系密切，深入研究或可闡述其本質(zhì)

寒熱是中醫(yī)陰陽基本屬性的具體表現(xiàn)形式之一，從六經(jīng)辨證來看，病邪傳至厥陰致陰陽氣不相順接則可出現(xiàn)寒熱并見現(xiàn)象，因此厥陰病可被認為是低水平的陰陽穩(wěn)態(tài)下出現(xiàn)的病態(tài)[36]。馮利教授認為腫瘤的寒熱錯雜現(xiàn)象為腫瘤發(fā)展至某一階段出現(xiàn)的現(xiàn)象，此時疾病漸趨復(fù)雜，病情嚴重，涉及肝、脾、胃等三個以上的臟腑，烏梅丸作為厥陰病的主方通過調(diào)其寒熱、燮理陰陽，能有效地改善寒熱錯雜狀態(tài)，延長患者生存時間[37]。李忠教授則認為腫瘤病位應(yīng)為厥陰, 其病機關(guān)鍵在于陰陽氣不相順接，表現(xiàn)為臨床寒熱錯雜的復(fù)雜癥候，寒溫并用是中醫(yī)治療腫瘤的根本大法，同樣以烏梅丸為主方加減治療晚期腫瘤取得滿意療效[38]。

由此可見厥陰病與腫瘤寒熱錯雜證有著緊密的聯(lián)系，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學研究發(fā)現(xiàn)，厥陰病的主方烏梅丸能夠抑制細胞異常增殖，促進腫瘤細胞凋亡，拮抗全身炎癥反應(yīng)和抑制血管生成，進一步對特定信號通路的分析發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號通路是烏梅丸對胰腺腫瘤的抗癌作用的主要通路之一[39]，該通路作為人類腫瘤細胞生理變化的中央調(diào)節(jié)器，參與細胞周期、存活、運動、物質(zhì)代謝及血管生成等多種生物過程，其激活可從細胞凋亡、代謝重編程、細胞增殖侵襲等多種途徑促進腫瘤細胞生長[40]。因此，PI3K/Akt通路調(diào)控失調(diào)引起的腫瘤促生長與厥陰病陰陽闔機不調(diào)導(dǎo)致的細胞陰陽穩(wěn)態(tài)的破壞可能存在相通之處，針對二者間的聯(lián)系設(shè)計相關(guān)實驗研究，有可能揭示惡性腫瘤寒熱錯雜證的本質(zhì)。

4.3 改善腫瘤微環(huán)境可能作為寒溫并用治療惡性腫瘤的理論切入點

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞、血管組織及細胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境，慢性炎癥和免疫抑制是其核心特征[41]。研究證實清熱法可從阻滯癌細胞增殖周期、減輕炎性反應(yīng)、保護細胞免受致癌物質(zhì)損傷等方面改善腫瘤炎性環(huán)境[42]；溫陽法可通過調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞炎性平衡及遺傳穩(wěn)定性干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境，上調(diào)相關(guān)免疫因子從而調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境[43]。

由于腫瘤的進展是機體內(nèi)環(huán)境諸多平衡被打破、陰陽交替的惡性循環(huán)過程，因此，針對惡性腫瘤的寒熱錯雜證采用寒溫并用的治療，是從宏觀入手，針對疾病的寒熱、陰陽失衡之態(tài)，利用藥物的偏性進行調(diào)節(jié)，促進人體陰陽自和、疾病向愈，其物質(zhì)基礎(chǔ)可能與腫瘤微環(huán)境有關(guān)，可能是通過改善體內(nèi)紊亂的微環(huán)境實現(xiàn)的腫瘤干預(yù)作用，可作為研究的切入點系統(tǒng)闡明。

5 小結(jié)

惡性腫瘤為臨床難治性慢性疾病之一，寒熱錯雜證可見于惡性腫瘤患者各個時期，其具體證候、病機及治則具有一定的規(guī)律可循。因此可將其作為辨治惡性腫瘤的基本證型加以研究，如何將中醫(yī)寒溫并用治法與現(xiàn)代腫瘤干預(yù)機制相聯(lián)系，亦對臨床治療惡性腫瘤具有現(xiàn)實意義。目前對于寒熱錯雜證的判斷主觀性較強，缺乏客觀標準化，不利于進行深層次醫(yī)學研究，亟待制定統(tǒng)一的證候標準，尋找合適的微觀辨證指標量化分析，闡明寒熱錯雜證的物質(zhì)基礎(chǔ)與科學實質(zhì)，彌補中西醫(yī)之間宏觀與微觀的脫節(jié)，使辨病與辨證能夠有機結(jié)合, 從而在實踐中提高惡性腫瘤的療效。