美軍瘧疾化學(xué)預(yù)防模式對(duì)我國(guó)維和人員瘧疾防治的啟示

姜淑芳，袁本敏

瘧疾是一種經(jīng)按蚊叮咬而感染瘧原蟲所引發(fā)的嚴(yán)重的蟲媒傳染病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）《2019 年全球瘧疾報(bào)告》估計(jì)，2018 年全球瘧疾感染病例2.28 億例，死亡40.5 萬(wàn)例［1］。聯(lián)合國(guó)剛果穩(wěn)定特派團(tuán)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，瘧疾的患病率非常高［2］，李志偉［3］等報(bào)道2015 年8 月1 日至2018 年5 月31 日，中國(guó)駐剛果（金）維和二級(jí)醫(yī)院收治的感染性疾病中，瘧疾所占比例最高。盡管中國(guó)已獲得世衛(wèi)組織消除瘧疾的認(rèn)證，但瘧疾在非洲中部、南亞、東南亞等熱帶及亞熱帶地區(qū)依然嚴(yán)重，我國(guó)參與上述地區(qū)的維和人員仍然面臨著瘧疾的威脅［4-6］，在維和人員中仍有瘧疾病例發(fā)生［7-9］。

從第二次世界大戰(zhàn)以來(lái)，瘧疾化學(xué)預(yù)防一直是美國(guó)軍方衛(wèi)生系統(tǒng)的優(yōu)先事項(xiàng)，其化學(xué)預(yù)防模式隨著新藥的開發(fā)、舊藥的更換或臨床用藥的改變而不斷地進(jìn)行調(diào)整。美國(guó)軍事衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（MDR）記錄、分析全球軍事和民用醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥房和醫(yī)療服務(wù)提供者的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)，很多學(xué)者基于這些數(shù)據(jù)對(duì)影響美軍健康和作戰(zhàn)的醫(yī)療威脅進(jìn)行了大量的研究。筆者就對(duì)基于美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)開展的關(guān)于瘧疾化學(xué)預(yù)防模式的研究進(jìn)行回顧，以期為我國(guó)制定維和人員健康保護(hù)政策提供參考。

1 美軍瘧疾化學(xué)預(yù)防模式變化

1.1 概述

美國(guó)軍方將瘧疾列為對(duì)健康影響最嚴(yán)重的傳染病之一，為應(yīng)對(duì)各種醫(yī)療威脅，美軍制定了一套詳細(xì)的部隊(duì)健康保護(hù)政策和程序，大大降低部署期間瘧疾的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最新的一項(xiàng)研究顯示，2009-2018 年期間，報(bào)告的年度發(fā)病數(shù)在35～126 例［10］，較之前明顯降低，這與美國(guó)瘧疾化學(xué)預(yù)防模式不斷調(diào)整有關(guān)。美國(guó)軍事衛(wèi)生系統(tǒng)中用于預(yù)防瘧疾的處方藥主要包括：強(qiáng)力霉素（DX）、阿托伐醌-氯胍（AP）、甲氟喹（MQ）、氯喹（CQ）、伯氨喹（PQ）等，不同藥物的用量存在明顯的變化趨勢(shì)。

1.2 隨部署位置、規(guī)模調(diào)整預(yù)防藥物

全球各地主要流行的瘧原蟲種類不同，各地的藥物敏感性及耐藥性也不同，美軍根據(jù)自身軍事活動(dòng)部署調(diào)整抗瘧藥物的一線用藥。如撒哈拉沙漠以南的非洲惡性瘧對(duì)CQ 耐藥，對(duì)MQ 耐藥的惡性瘧主要分布在東南亞，對(duì)CQ 耐藥的間日瘧原蟲局限在巴布亞新幾內(nèi)亞和印度尼西亞。在上述地區(qū)，美軍避免使用包含CQ 和MQ 的預(yù)防用藥方案。2007-2011 年美軍在阿富汗活動(dòng)比較活躍，DX 被選定為阿富汗一線抗瘧疾藥，之后，隨著在阿富汗活動(dòng)強(qiáng)度減弱，DX使用量也隨之減少。

1.3 隨健康保護(hù)政策變化調(diào)整預(yù)防藥物

美軍在2007-2016 年的另一個(gè)顯著特征是MQ 的使用率下降非常明顯。這是因?yàn)镸Q 會(huì)引起神經(jīng)精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如焦慮、抑郁、失眠，以及精神病和偏執(zhí)狂樣反應(yīng)。因此，在2009 年，美國(guó)軍方健康保護(hù)政策發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，規(guī)定不再使用MQ 作為一線抗瘧疾藥物。

1.4 根據(jù)耐藥性監(jiān)測(cè)調(diào)整預(yù)防藥物

自2012 年，美國(guó)疾病控制中心（CDC）每年都采用分子監(jiān)測(cè)方法對(duì)包括美國(guó)軍事人員在內(nèi)的抗瘧藥物的耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)藥物包括乙胺嘧啶、磺胺多辛、AP、MQ、CQ 和青蒿素等。根據(jù)其最新發(fā)布監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示［11-12］，2016 年幾種藥物的耐藥性分別為乙胺嘧啶（93.0%）、磺胺多辛（70.5%）、CQ（44.7%）、MQ（4.3%）、阿托伐喹和青蒿素均小于1.0%。2017 年的耐藥性由高到低分別為乙胺嘧啶（69.4%）、磺胺多辛（33.3%）、MQ（2.7%）、CQ（2.7%）、阿托伐喹（2.7%），在青蒿素樣本中未檢測(cè)到耐藥性。 由于乙胺嘧啶和磺胺多辛耐藥性較高，CDC 已不建議采用二者作為抗瘧藥物。

1.5 探索預(yù)防新途徑

最近，他非諾奎和阿奇霉素等藥物也被逐漸用于瘧疾的預(yù)防和治療中。研究表明，他非諾奎能夠有效且安全地預(yù)防紅內(nèi)期惡性瘧疾原蟲［13］，與氯喹聯(lián)合口服可使間日瘧復(fù)發(fā)率顯著下降［14］。將阿奇霉素添加到用于瘧疾化學(xué)預(yù)防的抗瘧藥中，盡管不會(huì)導(dǎo)致死亡或不因創(chuàng)傷和手術(shù)而造成的住院率的降低，但卻能降低疾病負(fù)擔(dān)［15］。此外，最新的研究提出通過(guò)瘧疾疫苗接種聯(lián)合化學(xué)預(yù)防來(lái)控制瘧疾的方式［16］。在非洲薩赫勒和亞薩赫勒區(qū)域招募志愿者開展的對(duì)照試驗(yàn)表明，與單獨(dú)化學(xué)預(yù)防組相比，聯(lián)合用藥組對(duì)臨床瘧疾的保護(hù)效果為62.8%，對(duì)嚴(yán)重瘧疾住院的保護(hù)效果為70.5%，對(duì)瘧疾死亡的保護(hù)效果為72.9%。由此可見，瘧疾疫苗接種聯(lián)合化學(xué)預(yù)防干預(yù)措施，可使得非并發(fā)癥瘧疾、嚴(yán)重瘧疾和瘧疾死亡的發(fā)生率大大降低。

2 我國(guó)維和人員瘧疾防治現(xiàn)狀及啟示

2.1 我國(guó)維和人員瘧疾防治的經(jīng)驗(yàn)

我國(guó)維和人員預(yù)防瘧疾采取整體預(yù)防（包括環(huán)境整治消殺、教育宣教、安裝防蚊設(shè)施等）、藥物預(yù)防和個(gè)人防護(hù)相結(jié)合的方式，其中藥物預(yù)防方面，復(fù)方雙氫青蒿素片發(fā)揮了理想的瘧疾預(yù)防作用，不良作用少［17］。

維和人員感染瘧疾后，采取切斷傳播源、防止交叉感染、早診斷早治療、藥物治療等綜合方式迅速控制病情［18］，藥物治療根據(jù)患病癥狀的輕重采取不同藥物，輕癥患者門診給予口服雙氫青蒿素哌喹片，中重型患者給予青蒿琥酯+雙氫青蒿素哌喹片或蒿甲醚+雙氫青蒿素哌喹片，均取得令人滿意的療效［19-20］，其中重癥瘧疾及腦瘧患者首選青蒿琥酯聯(lián)合雙氫青蒿素哌喹片方案［20］。

2.2 我國(guó)維和人員瘧疾防治存在的困境

2.2.1 防瘧意識(shí)淡薄 隨著維和時(shí)間推移，官兵的防瘧意識(shí)逐漸淡薄，瘧疾感染可能性增加。官兵對(duì)預(yù)防用藥的重要性認(rèn)識(shí)不足，少數(shù)官兵對(duì)抗瘧疾藥物的不良反應(yīng)有畏懼心理，不愿長(zhǎng)期服用。

2.2.2 耐藥 WHO 推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，顯著降低了全球瘧疾的發(fā)病率和死亡率。然而，部分地區(qū)瘧原蟲已對(duì)青蒿素產(chǎn)生耐藥，沈偉偉等［21］報(bào)道1 例蒿甲醚耐藥重癥惡性瘧病例。值得注意的是，目前只要搭配的藥物保持有效，以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然高度有效。

2.2.3 新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情 新冠肺炎疫情對(duì)防瘧工作提出新挑戰(zhàn)，瘧疾和新冠肺炎均為傳染性疾病，有發(fā)熱相似癥狀，給醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)挑戰(zhàn)。

2.3 構(gòu)建我國(guó)瘧疾防治特色模式

學(xué)習(xí)借鑒國(guó)外做法，并充分發(fā)揮我國(guó)預(yù)防瘧疾優(yōu)勢(shì)，從而構(gòu)建維和人員瘧疾化學(xué)預(yù)防模式：（1）根據(jù)維和人員進(jìn)入地區(qū)季節(jié)、瘧原蟲種類、是否耐藥，選擇相應(yīng)有效的抗瘧藥物。（2）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)抗瘧藥物的臨床療效，尤其注重利用環(huán)比生存分析評(píng)價(jià)法監(jiān)測(cè)青蒿素的耐藥性［21］，每2 年對(duì)一線瘧疾療法監(jiān)測(cè)1 次，積極研究摸索最佳用藥組合和使用方法，達(dá)到避免耐藥、提升保護(hù)效率的目的。（3）加大新的藥物研發(fā)力度，從開發(fā)新的作用位點(diǎn)、改善藥代動(dòng)力學(xué)特征入手，以達(dá)到減少服藥次數(shù)、降低不良反應(yīng)、提高耐藥屏障的效果［22］。（4）了解瘧疾與新冠肺炎的相互作用，對(duì)診治瘧疾和新冠肺炎病例均具有重要意義，同時(shí)可為后續(xù)維和部隊(duì)提供有益借鑒。

盡管化學(xué)預(yù)防對(duì)于抗瘧具有重要的作用。但化學(xué)藥物的預(yù)防目的在于遏制瘧原蟲在體內(nèi)的繼續(xù)繁殖，不能預(yù)防被蚊蟲叮咬，難以杜絕瘧疾的感染。更重要的是，長(zhǎng)期口服抗瘧藥會(huì)導(dǎo)致瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性，不利于瘧疾的診斷和治療，加之發(fā)生率高的不良作用，對(duì)部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力無(wú)疑是另外一種形式的損害。因此，采用物理-化學(xué)綜合的防治措施才能標(biāo)本兼治，將瘧疾感染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。通過(guò)收集我國(guó)維和部隊(duì)和二級(jí)醫(yī)院防治瘧疾的成功經(jīng)驗(yàn)，除了上述化學(xué)預(yù)防建議，筆者提出其他幾條抗瘧建議：（1）早期診斷和治療瘧疾，可以降低瘧疾危險(xiǎn)性和預(yù)防死亡，還可以減少瘧疾傳播［23］，因此應(yīng)快速準(zhǔn)確診斷疾病，及時(shí)進(jìn)行抗瘧治療。（2）對(duì)于外勤人員，預(yù)防瘧疾最重要的就是防蚊蟲，因此使用長(zhǎng)效殺蟲劑處理過(guò)的蚊帳，定期常態(tài)化對(duì)維和人員營(yíng)區(qū)進(jìn)行大面積超低容量噴灑擬除蟲菊酯類殺蟲劑是最有效的預(yù)防瘧疾的手段［24］，同時(shí)定期更換不同的殺蟲劑，避免產(chǎn)生耐藥性。（3）加強(qiáng)對(duì)維和人員開展瘧防知識(shí)健康宣教，以提高瘧防意識(shí)，引導(dǎo)其出現(xiàn)瘧疾相關(guān)癥狀后及時(shí)就醫(yī)。（4）對(duì)維和人員在化學(xué)預(yù)防的基礎(chǔ)上聯(lián)合疫苗接種，降低瘧疾發(fā)生率。

盡管中國(guó)目前已成功消除了本土傳播的瘧疾病例，但瘧疾防控的腳步仍未停歇。在將中國(guó)經(jīng)驗(yàn)因地制宜推廣的同時(shí)，應(yīng)加大對(duì)于蚊蟲耐藥性等問(wèn)題的研究，推動(dòng)抗瘧藥物的創(chuàng)新研發(fā)工作。