妊娠晚期前列腺素制劑對新生兒黃疸的影響

劉艷慧 婁玉芹 馬向英 呂英璞

在自然臨產(chǎn)前通過藥物等手段使產(chǎn)程發(fā)動(dòng)，達(dá)到分娩的目的，稱為妊娠晚期引產(chǎn)，是產(chǎn)科處理高危妊娠的常用手段之一。臨床當(dāng)中常用的引產(chǎn)藥物為縮宮素及前列腺素制劑，后者又包括米索前列醇及普貝生。縮宮素的半衰期短，當(dāng)出現(xiàn)宮縮過頻時(shí)及時(shí)停用可以很快緩解過頻宮縮帶來的不良反應(yīng)，故廣泛應(yīng)用于臨床。但在宮頸條件不成熟時(shí)，縮宮素的引產(chǎn)效果不好。米索前列醇是一種人工合成的前列腺素E1(PGE1)制劑，目前已廣泛應(yīng)用于促宮頸成熟，但若方法使用不當(dāng)或藥物選擇、用量錯(cuò)誤，則會造成宮縮過強(qiáng)或不協(xié)調(diào)宮縮，人為的造成急產(chǎn)、難產(chǎn)或胎兒窘迫，增加剖宮產(chǎn)率，甚至造成子宮破裂、軟產(chǎn)道裂傷、產(chǎn)后出血、新生兒窒息或顱內(nèi)出血等嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥。另外，普貝生(可控釋地諾前列酮栓)是一種可控制釋放的前列腺素E2(PGE2)栓劑，含有10 mg地諾前列酮，以0.3 mg/h的速度緩慢釋放，它可以控制藥物釋放，在出現(xiàn)宮縮過頻時(shí)能方便取出，目前也越來越多的用于臨床促宮頸成熟。有研究表明，在妊娠晚期使用縮宮素引產(chǎn)會增加新生兒膽紅素水平[1,2]。然而關(guān)于妊娠晚期使用前列腺素制劑進(jìn)行引產(chǎn)對新生兒黃疸影響的報(bào)道較少，本研究比較了妊娠晚期使用米索前列醇引產(chǎn)、普貝生引產(chǎn)與自然臨產(chǎn)后新生兒在產(chǎn)后24、48、72 h 的經(jīng)皮膽紅素水平以及新生兒黃疸的發(fā)生率，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2017年1月至2018年6月于石家莊市人民醫(yī)院經(jīng)陰道分娩的足月產(chǎn)產(chǎn)婦中，隨機(jī)選取米索前列醇引產(chǎn)組30例，普貝生引產(chǎn)組30例，自然臨產(chǎn)組30例作為研究對象。3組病例在年齡、孕周、新生兒體重上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組病例一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為足月產(chǎn)；②均為單胎妊娠；③均為經(jīng)陰道分娩且產(chǎn)程順利；④研究對象均無煙酒嗜好；⑤新生兒出生后Apgar評分均為10分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①母親為O型血，患有肝腎疾病、原發(fā)性高血壓、糖尿病及其他心血管疾??；②有妊娠合并癥，如妊娠期高血壓疾病、糖尿病等；③新生兒紅細(xì)胞增多癥、新生兒溶血、新生兒感染性疾??；④足月低體重兒及巨大兒；⑤發(fā)生產(chǎn)后出血。

1.3 方法

1.3.1 米索前列醇的放置:應(yīng)用米索前列醇(華潤紫竹藥業(yè)有限公司)時(shí)不能將藥物壓成碎片，每次陰道放置劑量為25 μg，觀察6 h后如仍無宮縮，先進(jìn)行陰道檢查，了解宮頸的成熟度，同時(shí)了解原放置的藥物是否溶化、吸收，如果已經(jīng)溶化吸收可以再次放置米索前列醇25 μg，如果沒有溶化和吸收則不宜再放。應(yīng)用米索前列醇的每日總量不超過50 μg，以免藥物吸收過多造成宮縮過頻過強(qiáng)。使用米索前列醇時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測宮縮和胎心率，建議在產(chǎn)房觀察，如果出現(xiàn)宮縮過頻過強(qiáng)，應(yīng)立即進(jìn)行陰道檢查，并取出殘留藥物[3]。

1.3.2 普貝生的放置:消毒外陰后將普貝生[英國Controlled Therapeutics (Scotland) Limited]置于陰道后穹隆深處，并旋轉(zhuǎn)90°，這樣使得普貝生栓劑橫置于陰道后穹隆，便于保持原位，并保留2～3 cm終止帶于陰道外口以便于取出。放置藥物后，孕婦需在床上平臥20～30 min以利于栓劑吸水膨脹，2 h后復(fù)查藥物的位置，如藥物位置沒有改變孕婦方可下地活動(dòng)。普貝生取出的時(shí)機(jī)：行人工破膜術(shù)或自然破膜；出現(xiàn)規(guī)律宮縮(每3分鐘1次的宮縮)并行陰道檢查發(fā)現(xiàn)宮頸成熟度得到明顯改善，宮頸Bishop評分≥6分；子宮收縮過頻(每10分鐘≥5次的宮縮)；可疑胎兒宮內(nèi)窘迫時(shí)；母體出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、低血壓、心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，并且無法用其他原因解釋時(shí)[3]。

1.3.3 經(jīng)皮膽紅素水平檢測：在新生兒娩出后的24、48、72 h，應(yīng)用皮膚測膽儀測量新生兒經(jīng)皮膽紅素水平，當(dāng)經(jīng)皮膽紅素水平>220.6 μmol/L時(shí)，抽取新生兒靜脈血查肝功能，檢驗(yàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，并比較新生兒黃疸的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 米索前列醇引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒膽紅素水平的關(guān)系 2組之間在分娩后24、48、72 h新生兒經(jīng)皮膽紅素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不同時(shí)段新生兒經(jīng)皮膽紅素水平

2.2 普貝生引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒膽紅素水平的關(guān)系 2組之間在分娩后24、48、72 h新生兒經(jīng)皮膽紅素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不同時(shí)段新生兒經(jīng)皮膽紅素水平

2.3 米索前列醇引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率的比較 米索前列醇引產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率為10%，自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率為3.3%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，4例新生兒黃疸病例肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶均正常。見表4。

表4 2組新生兒黃疸發(fā)生率比較 n=30,例

2.4 普貝生引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率的比較 普貝生引產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率為6.7%，自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率為3.3%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3例新生兒黃疸病例肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶均正常。見表5。

表5 2組新生兒黃疸發(fā)生率比較 n=30,例

3 討論

經(jīng)皮膽紅素水平測定為無創(chuàng)檢查，可減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)，動(dòng)態(tài)觀察膽紅素水平的變化，且理論上經(jīng)皮膽紅素水平與血清膽紅素水平應(yīng)該一致[4]。卞曉琴等[5]研究發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸的發(fā)病原因具有多樣化，其中感染因素、圍產(chǎn)期因素是導(dǎo)致新生兒黃疸的常見原因。大部分新生兒黃疸經(jīng)過處理后預(yù)后良好，但尚未結(jié)合的膽紅素對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的毒副作用，如果沒有得到及時(shí)、正確的處理，可損害新生兒中樞系統(tǒng)，導(dǎo)致膽紅素腦病，從而造成永久性后遺癥[6]。因此及早的識別新生兒黃疸的高危因素并及時(shí)的監(jiān)測處理尤為重要。

與新生兒黃疸發(fā)病率升高的圍產(chǎn)期因素包括臀位分娩、臍帶延遲結(jié)扎、硬膜外鎮(zhèn)痛以及使用藥物進(jìn)行誘導(dǎo)分娩。目前用于妊娠晚期誘導(dǎo)分娩的藥物主要有縮宮素和前列腺素制劑。對于宮頸條件不成熟的孕婦來說，單純采用縮宮素引產(chǎn)的效果不理想[7]。對于宮頸條件不成熟而實(shí)施引產(chǎn)的初產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會提高2倍。所以若引產(chǎn)指征明確但宮頸條件不成熟，應(yīng)先采取促宮頸成熟的方法。促宮頸成熟的目的是促進(jìn)宮頸變薄、變軟并擴(kuò)張，降低引產(chǎn)失敗率、縮短從引產(chǎn)到分娩的時(shí)間。

米索前列醇是一種人工合成的PGE1制劑，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組經(jīng)多次討論，制定米索前列醇在妊娠晚期促宮頸成熟的應(yīng)用[3]。臨床工作當(dāng)中，如果宮頸評分<6分，則應(yīng)先進(jìn)行促宮頸成熟。米索前列醇促宮頸成熟的主要機(jī)制：(1)通過改變宮頸細(xì)胞外基質(zhì)成分，軟化宮頸，激活膠原酶，使膠原纖維溶解和基質(zhì)增加；(2)影響宮頸和子宮平滑肌，使宮頸平滑肌松弛，宮頸擴(kuò)張，宮體平滑肌收縮，牽拉宮頸；三是促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞間縫隙連接的形成。米索前列醇在晚期妊娠引產(chǎn)中的效果要優(yōu)于催產(chǎn)素的應(yīng)用效果[8,9]。

國內(nèi)大多數(shù)文獻(xiàn)表明，使用縮宮素引產(chǎn)后分娩的新生兒黃疸發(fā)生率明顯高于未使用縮宮素者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]。并且縮宮素的使用劑量越大，黃疸的程度越深[11]。這可能與縮宮素的抗利尿作用有關(guān)，縮宮素應(yīng)用后，血漿滲透壓降低并且紅細(xì)胞滲透性腫脹，從而增加紅細(xì)胞的破壞，增加膽紅素的產(chǎn)生，而新生兒本身肝功能發(fā)育不完善，從而造成新生兒黃疸發(fā)生。也有人認(rèn)為米索前列醇用于妊娠晚期引產(chǎn)可加重新生兒黃疸[12]。但關(guān)于米索前列醇與新生兒黃疸關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道較少，我們的研究比較了米索前列醇引產(chǎn)組與未使用引產(chǎn)藥物的自然臨產(chǎn)組新生兒在產(chǎn)后24、48、72 h的經(jīng)皮膽紅素水平，當(dāng)經(jīng)皮膽紅素水平超過220.6 μmol/L時(shí)，抽取新生兒靜脈血測定肝功能，比較新生兒黃疸的發(fā)生率，結(jié)果表明米索前列醇引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組在新生兒在產(chǎn)后24、48、72 h的經(jīng)皮膽紅素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組新生兒黃疸的發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

我們認(rèn)為妊娠晚期應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)并不增加新生兒膽紅素水平，分析原因，可能為米索前列醇本身并不是增加新生兒膽紅素水平的獨(dú)立因素，而妊娠晚期應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)可能會引起宮縮過強(qiáng)，從而發(fā)生胎兒窘迫，發(fā)生胎兒窘迫后造成紅細(xì)胞發(fā)生病理性改變，被破壞的紅細(xì)胞加重了新生兒黃疸，嚴(yán)重時(shí)造成高膽紅素血癥的發(fā)生。與此同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用米索前列醇會增加新生兒黃疸發(fā)生的文獻(xiàn)當(dāng)中，米索前列醇組的新生兒窒息率明顯大于未使用藥物引產(chǎn)的自然臨產(chǎn)組，這也恰恰說明了米索前列醇不是導(dǎo)致新生兒黃疸的直接因素，與我們上述的分析相符合。因此，我們在平時(shí)的臨床工作中要嚴(yán)格掌握使用米索前列醇的引產(chǎn)指征，在米索前列醇用于妊娠晚期引產(chǎn)的過程中，要嚴(yán)格掌握其使用劑量，應(yīng)用過程中嚴(yán)密觀察，注意宮縮的強(qiáng)度，避免因?qū)m縮過強(qiáng)而發(fā)生胎兒窘迫，從而間接避免新生兒黃疸的發(fā)生。

臨床當(dāng)中另一種常用的促宮頸成熟藥物系普貝生，它是一種可控制釋放的前列腺素E2(PGE2)栓劑，為一半透明的扁平栓劑，帶有一個(gè)不被生物所降解、控制藥物釋放的裝置，可以與聚酯編織物進(jìn)行連接。研究表明，普貝生促宮頸成熟引產(chǎn)效果顯著，可降低剖宮產(chǎn)和羊水胎糞污染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。普貝生通過控釋系統(tǒng)以0.3 mg/h的速度恒速釋放前列腺素E2，從而激活內(nèi)源性前列腺素，提高彈性蛋白酶和高膠原酶的活性，從而松弛宮頸平滑肌、軟化宮頸，以此達(dá)到促宮頸成熟的目的[15]。

與米索前列醇比較而言，普貝生雖然在引產(chǎn)效果上并沒有明顯的不同，但米索前列醇用藥后不容易控制，容易導(dǎo)致宮縮過強(qiáng)而發(fā)生子宮破裂、胎兒窘迫，甚至羊水栓塞，而普貝生的優(yōu)點(diǎn)為可以控制藥物的釋放，而且在出現(xiàn)宮縮過頻時(shí)能方便取出，在一定程度上避免了胎兒窘迫的發(fā)生，相對而言較米索前列醇安全。米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟時(shí)，由于其容易造成宮縮過強(qiáng)、胎兒窘迫而增加新生兒膽紅素血癥的發(fā)生率。

然而普貝生作為一種可控制釋放型的前列腺素栓劑，應(yīng)用于妊娠晚期引產(chǎn)時(shí)是否會增加新生兒黃疸的發(fā)生率的相關(guān)報(bào)道甚少，我們比較了普貝生引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒在產(chǎn)后24、48、72 h的經(jīng)皮膽紅素水平，當(dāng)經(jīng)皮膽紅素水平>220.6 μmol/L時(shí)，抽取新生兒靜脈血測定肝功能，比較新生兒黃疸的發(fā)生率，結(jié)果表明普貝生引產(chǎn)組與自然臨產(chǎn)組新生兒在產(chǎn)后3個(gè)不同時(shí)段的經(jīng)皮膽紅素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組新生兒黃疸發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這也許也可以用米索前列醇如果導(dǎo)致新生兒窒息將會間接增加新生兒黃疸發(fā)生率來解釋，如果在研究當(dāng)中不摒棄發(fā)生新生兒窒息的研究對象，并分析應(yīng)用米索前列醇及普貝生后新生兒窒息率與新生兒黃疸的關(guān)系會更有說服力。

在嚴(yán)格掌握引產(chǎn)指征、正確評估宮頸條件、應(yīng)用方法正確的前提下，前列腺素制劑不失為一個(gè)促宮頸成熟的安全、有效的方法，妊娠晚期使用前列腺素制劑引產(chǎn)不會增加新生兒膽紅素水平及新生兒黃疸的發(fā)生率，前列腺素制劑引產(chǎn)與新生兒黃疸無明顯相關(guān)性。