沙利度胺聯(lián)合PTX方案對(duì)中晚期食管癌患者凝血功能、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

杜文凱 杜薇

食管癌為臨床常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，早期多無(wú)明顯異常癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，且惡性程度偏高，預(yù)后差[1]。且臨床診斷后多因惡性程度高或擴(kuò)散而錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)，目前，放化療為臨床常用治療手段。紫杉醇聯(lián)合順鉑為臨床常用化療方案，但化療后患者多處于高凝狀態(tài)，血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，增加心腦血管意外發(fā)生率，為提高臨床療效，臨床不斷探索有效治療方法[2,3]。沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可提高抗腫瘤作用，減少化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，為進(jìn)一步研究沙利度胺聯(lián)合PTX方案治療中晚期食管癌患者療效，從其對(duì)凝血功能、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響為研究入手點(diǎn)，進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為90例中晚期食管癌患者，于2016年5月至2020年5月入科治療，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組，男25例，女20例；年齡35～75歲,平均(56.7±4.4)歲；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；體能狀態(tài)卡氏評(píng)分(KPS)(78.5±4.8)分，中期30例，晚期15例；根據(jù)發(fā)病部位不同分為胸上段13例、胸中段12例、胸下段20例；髓質(zhì)型12例、蕈傘型18例、潰瘍型15例。觀察組中男25例，女20例；年齡35～75歲,平均(56.7±4.4)歲；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；KPS(76.8±4.6)分；中期28例，晚期17例；根據(jù)發(fā)病部位不同分為胸上段13例，胸中段12例，胸下段20例；髓質(zhì)型12例，蕈傘型18例，潰瘍型15例；本研究符合赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)”，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組年齡、性別比、病程、病理類(lèi)型等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌診斷與治療》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)胃鏡確診并經(jīng)病理組織活檢證實(shí)；②根據(jù)TNM臨床分期分為Ⅱ～Ⅲ期(為中、晚期者)；③體能狀態(tài)卡氏評(píng)分(KPS)>65分者；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，并未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑤既往未曾接受過(guò)放化療等抗腫瘤治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)、肝腎功能異常者；②對(duì)藥物過(guò)敏者；③合并其他惡性腫瘤或重度感染；④意識(shí)障礙者或既往精神性疾病史；⑤非自愿參與本研究者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予PTX化療方案： 紫杉醇(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067535，生產(chǎn)企業(yè)：福建南方制藥股份有限公司)175 mg/m2，分別于第 1天、第8天靜脈滴注，順鉑(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司) 25 mg·m-2·d-1，分別于第 2、3、4天靜脈滴注，用藥前給予護(hù)胃、抗過(guò)敏等藥物治療處理，21 d為1周期；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予給予100 mg/d沙利度胺片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，生產(chǎn)企業(yè)：常州制藥廠有限公司，25 mg/片)，治療7 d后，給予200 mg/d沙利度胺片，睡前口服，直至化療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)估[5]：①完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失且可維持>4周；②部分緩解(PR)：病灶縮小>50%；③穩(wěn)定(SD)：病灶增大<25%，或縮小≤50%；④進(jìn)展(PD)：有新病灶出現(xiàn)或病灶增大≥25%。臨床緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化：凝血相關(guān)指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶凝結(jié)時(shí)間(TT)、纖維蛋白原含量(FIB)、D-二聚體(D-D);以 ELISA 法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，由統(tǒng)一檢測(cè)水平人員負(fù)責(zé)完成檢測(cè)。

1.4.3 患者KPS評(píng)分及生存率：評(píng)估患者功能狀況(以KPS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估)，量表滿(mǎn)分為100分，分值越高表示患者功能狀態(tài)越好；統(tǒng)計(jì)患者1年生存率。

1.4.4 不良反應(yīng)：隨訪觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、血液毒性、脫發(fā)、肌肉痛等表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療后，觀察組臨床緩解率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.554，P=0.328)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后總體療效比較 n=45,例(%)

2.2 2組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，2組PT、APTT、TT、FIB、D-D變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者血清VEGF水平均降低，觀察組VEGF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者KPS評(píng)分及生存率比較 治療后，患者KPS評(píng)分有所提升，觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；患者1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者KPS評(píng)分及生存率比較 n=45

2.4 2組不良反應(yīng)比較 2組患者的胃腸道反應(yīng)、血液毒性、脫發(fā)、肌肉痛等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，且多為輕中度不良反應(yīng)。見(jiàn)表4。

表4 組間不良反應(yīng)比較 n=45，例(%)

3 討論

食管癌為臨床高發(fā)惡性腫瘤，且其發(fā)病率逐年上升，惡性程度高，預(yù)后差，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，食管癌發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第六位，在惡性消化道腫瘤中達(dá)第三位[6,7]。放化療方案為目前治療食管癌常用治療方法，其中順鉑和紫杉醇為主要化療方案，有學(xué)者研究顯示，順鉑與紫杉醇用于中晚期食管癌中，可提高約40%有效率，延長(zhǎng)患者中長(zhǎng)期生存率[8,9]。且兩種化療藥物之間無(wú)交叉耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步提高治療效果。

近年，臨床研究顯示，血管的生成與腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)密切相關(guān)，腫瘤血管生成方式關(guān)系到腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移。VEGF 是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，在癌組織轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)中起著重要作用，食管癌患者血清中，VEGF水平呈高度表達(dá)狀態(tài)[10-13]。因此，抗血管生成成為目前抗腫瘤治療另一途徑，成為研究熱點(diǎn)。沙利度胺具有抑制血管生成作用，逐漸被應(yīng)用于肺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤臨床治療中，其可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)腫瘤微環(huán)境有調(diào)節(jié)功能，從而增加化療藥物敏感性，降低不良反應(yīng)。有學(xué)者研究顯示，沙利度胺還可以改善腫瘤患者惡病質(zhì)，從而提高生存質(zhì)量[14-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率提高，KPS評(píng)分提高，再次證實(shí)沙利度胺聯(lián)合化療方案，可能通過(guò)增加其敏感性從而提高化療效果，且并未增加其他不良反應(yīng)，2組患者的胃腸道反應(yīng)、血液毒性、脫發(fā)、肌肉痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，且多為輕中度不良反應(yīng)。VEGF水平較前降低，可見(jiàn)沙利度胺可能通過(guò)抗血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，改善患者預(yù)后情況，從而對(duì)患者KPS評(píng)分有改善作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者1年生存率高于對(duì)照組，說(shuō)明沙利度胺聯(lián)合治療的增效減毒特點(diǎn)，可發(fā)揮抗腫瘤作用，但本研究研究時(shí)間較短，并未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間；對(duì)于凝血功能方面，化療患者血液多呈高凝狀態(tài)，凝血指標(biāo)成為目前評(píng)估化療患者預(yù)后的指標(biāo)之一。有學(xué)者研究顯示，化療后，患者凝血功能指標(biāo)上升，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[17-20]，聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺治療后，是否增加患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，本研究對(duì)凝血功能進(jìn)行測(cè)定和比較。本研究中，并無(wú)患者發(fā)生血栓事件，組間凝血功能相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但沙利度胺聯(lián)合化療是否影響患者凝血功能仍尚不能定論，可能與本研究樣本量小、研究時(shí)間尚短相關(guān)，因此，對(duì)于沙利度胺對(duì)凝血功能以及患者遠(yuǎn)期生存率的影響仍需進(jìn)一步深入研究。

因此，沙利度胺聯(lián)合PTX方案可提高治療中晚期食管癌患者療效，雖對(duì)凝血功能無(wú)明顯影響，但可改善血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，且未增加不良反應(yīng)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。