中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效與安全性的Meta 分析

胡夢奕 王永生 屠小龍 張婷素

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國惡性腫瘤的新發(fā)病率約為456.88/14 萬，有300.3 萬例患者因此而死亡，其中胃癌的新發(fā)病率和死亡率均位居全國第三[1]。化療仍是主要治療手段，二線化療失敗后缺乏公認的有效治療方案，5 年生存率不到10%，因此給臨床治療帶來了極大的挑戰(zhàn)[2]。近年來，分子靶向治療成為研究熱點。血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）系列蛋白質(zhì)已被證明是胃癌的有用靶點[3]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，已于2014 年10 月17 日被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準用于晚期胃癌或胃－食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療[4]。中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，在防治胃癌、延緩進展、緩解不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量等方面具有顯著療效[5-6]，日漸成為胃癌綜合治療的重要組成部分。但是中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性缺乏客觀科學的評價。因此本研究將收集有關(guān)中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床隨機對照試驗（RCTs），并對其進行Meta 分析，以期為今后的治療與研究提供更科學可靠的線索及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索與策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“阿帕替尼”“胃癌”“胃惡性腫瘤”“胃腫瘤”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“隨機”等，英文檢索詞包括“apatinib”“gastric cancer”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal”“randomized controlled trial”等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特征進行主題詞、關(guān)鍵詞、題名、全文等的綜合檢索。時間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年8 月31 日。

1.2納入標準（1）研究類型：中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床RCTs，無論是否采用盲法，包括期刊、學位論文及會議論文，不限定語種，要求為已發(fā)表的全文文獻；（2）研究對象：經(jīng)病理學診斷為胃惡性腫瘤，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）干預措施：對照組采用單純阿帕替尼治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療（包括中藥湯劑、顆粒劑、注射液或中成藥等）；（4）結(jié)局指標：包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、卡氏（KPS）評分、免疫功能、不良反應(yīng)（包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力、食欲減退、白細胞減少、肝功能損害）。

1.3排除標準（1）非臨床RCTs；（2）試驗組干預措施為中藥外治或中醫(yī)傳統(tǒng)療法如熏洗、針灸、推拿、穴位貼敷等；（3）藥物組成不明確；（4）結(jié)局指標數(shù)據(jù)不全或無法獲得全文的文獻；（5）經(jīng)驗總結(jié)、個案報道、動物實驗、綜述等研究性文獻；（6）重復發(fā)表的文獻，保留質(zhì)量較高、內(nèi)容詳盡的1 篇。

1.4文獻篩選與資料提取 兩名評價員根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則需進行分析討論，或找第三方進行商議討論。資料提取主要包括：題目、作者姓名、發(fā)表雜志、發(fā)表時間、研究對象的年齡、研究樣本量、研究的方法學質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容、試驗組和對照組采取的干預措施、結(jié)局指標等。

1.5文獻質(zhì)量評價 由兩名評價員使用改良版Jadad 評分量表對納入文獻獨立進行質(zhì)量評價，如遇分歧則需進行分析討論，或找第三方進行商議討論。評價內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生方法是否恰當、隨機化隱藏方法是否恰當、采用并實施盲法是否恰當、是否描述剔除和（或）脫離的數(shù)目和理由。評分1～7 分，其中1～3 分為低質(zhì)量研究；4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.6統(tǒng)計學方法 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度（RR），連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD），兩者均取95%的可信區(qū)間（CI）。對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若P≤0.10 和（或）I2＞50%，認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；若P＞0.10 且I2≤50%則認為異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進行分析。通過敏感性分析檢驗Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。納入文獻數(shù)量≥10 篇時，采用“漏斗圖”檢查是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入文獻基本情況及質(zhì)量評價 根據(jù)上述檢索策略共檢索出文獻55 篇，經(jīng)篩選后最終納入11 篇RCT[7-17]，共計656 例患者，其中試驗組329 例，對照組327 例。所納入的文獻均提及隨機分組和基線一致性，其中7 篇[7-9，11-12，14，16]采用隨機數(shù)字表法。所有文獻均未提及采用盲法。5 篇文獻[8-10，14，16]描述了剔除和（或）脫離的數(shù)目和理由。所有文獻采用改良版Jadad評分量表進行評分，所得結(jié)果顯示僅有4 篇[8-9，14，16]為高質(zhì)量研究，其余為低質(zhì)量研究，見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2Meta 分析結(jié)果

2.2.1ORR 根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST），療效評定結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總病例數(shù)×100%，11 篇文獻均報道了ORR。異質(zhì)性檢驗顯示各組間無異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行分析，RR=1.41，95%CI=[1.14，1.73]，合并效應(yīng)量檢驗Z=3.21，P＜0.01，說明中藥聯(lián)合阿帕替尼在疾病客觀緩解率方面優(yōu)于單純阿帕替尼治療，差異有統(tǒng)計學意義（見圖1）。依次剔除每項研究進行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化。

圖1 客觀緩解率比較的Meta 分析森林圖

2.2.2DCR DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總病例數(shù)×100%，所有納入文獻均報道了DCR。異質(zhì)性檢驗顯示各組間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.79＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行分析，RR=1.21，95%CI=[1.11，1.32]，合并效應(yīng)量檢驗Z=4.29，P＜0.01，說明中藥聯(lián)合阿帕替尼的疾病控制率優(yōu)于單純阿帕替尼治療，差異有統(tǒng)計學意義（見圖2）。依次剔除每項研究進行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化。

圖2 疾病控制率比較的Meta 分析森林圖

2.2.3KPS 評分 共有8 項研究[7-9，11-12，14，16-17]進行了KPS 評分，其中6 項[7，9，11-12，14，16]以KPS 評分形式展現(xiàn)，2 項[8，17]以KPS 改善率作為觀察指標：經(jīng)治療后KPS評分的提升≥10 分評為“提高”，減少≥10 分評為“降低”，變化在10 分以內(nèi)評為“穩(wěn)定”，KPS 改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)。

（1）KPS 評分：異質(zhì)性檢驗：I2=45%，P=0.10，存在較大異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，MD=7.02，95%CI=[4.45，9.59]，合并效應(yīng)量檢驗Z=5.35，P＜0.01，說明試驗組在提高KPS 評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（見圖3）。根據(jù)阿帕替尼劑量對納入研究進行亞組分析，分為阿帕替尼500mg[7，9，12，14，16]和阿帕替尼850mg[11]兩組，結(jié)果顯示，阿帕替尼500mg 組：I2=56%，P=0.06；阿帕替尼850mg 組因僅納入一項研究，無法統(tǒng)計P 值和I2值。阿帕替尼500mg 組異質(zhì)性仍未消除，說明阿帕替尼使用劑量不是主要的異質(zhì)性來源。根據(jù)干預時間再次對納入研究進行亞組分析，分為第一組（干預時間≤2 個月）[7，9，12，14]和第二組（干預時間＞2 個月）[11，16]兩組，結(jié)果顯示，第一組：I2=67%，P=0.03；第二組：I2=0%，P=0.76，第一組異質(zhì)性仍未消除，說明干預時間也不是該結(jié)局指標的主要異質(zhì)性來源。根據(jù)試驗組治法將納入研究分為三個亞組，分別為益氣健脾組[11]、益氣活血化瘀組[7，9，16]、疏肝健脾解郁組[12，14]，結(jié)果顯示，益氣活血化瘀組：I2=0%，P=0.59，依次剔除每項研究后結(jié)果無明顯變化；疏肝健脾解郁組：I2=0%，P=0.56；益氣健脾組因僅納入一項研究，無法統(tǒng)計P 值和I2值。益氣活血化瘀組、疏肝健脾解郁組異質(zhì)性均消除，說明試驗組的治法可能是該結(jié)局指標的主要異質(zhì)性來源，見圖4。

圖3 卡氏評分比較的Meta 分析森林圖

圖4 根據(jù)試驗組治法卡氏評分的亞組分析森林圖

（2）KPS 改善率：異質(zhì)性檢驗：I2=0%，P=0.58＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進行分析，RR=1.23，95%CI=[1.03，1.48]，合并效應(yīng)量檢驗Z=2.24，P＜0.05，說明試驗組在改善生活質(zhì)量方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見圖5）。因納入研究較少，故未進行敏感性分析。

圖5 卡氏評分改善率比較的Meta 分析森林圖

2.2.4免疫功能 3 項研究[11-12，16]涉及免疫功能指標，均報道了CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平，2 項研究[11，16]報道了CD3+水平。CD4+水平在剔除文獻[16]后異質(zhì)性明顯下降，考慮該項研究可能是主要的異質(zhì)性來源，將其剔除后進行合并分析。同理，CD4+/CD8+水平在剔除文獻[11]后異質(zhì)性明顯下降，故將其剔除后進行合并分析。最終，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平采用固定效應(yīng)模型進行分析，CD8+水平采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果表明：試驗組在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平方面優(yōu)于對照組，而對于CD8+水平兩組間比較無統(tǒng)計學意義（見圖6）。以上各觀察指標因納入研究較少，均未進行敏感性分析。

圖6 免疫功能比較的Meta 分析森林圖

2.2.5不良反應(yīng) 有9 項研究[7-11，14-17]報道了相關(guān)不良反應(yīng)，其中涉及高血壓的9 項，手足綜合征9 項，蛋白尿8 項[7-9，11，14-17]，腹瀉6 項[8-9，11，14-16]，乏力4 項[8-11]，食欲減退2 項[8，11]，白細胞減少3 項[11，14，16]，肝功能損害3 項[10-11，16]，因文獻[10]為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）指標比較，非二分類數(shù)據(jù)，故不予合并分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，以上觀察指標均采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組可減少高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力、食欲減退、白細胞減少、肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生，且優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（見圖7）。對高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力這五項觀察指標進行敏感性分析，依次剔除每項研究后結(jié)果無明顯變化。食欲減退、肝功能損害、白細胞減少這3 項指標因納入研究較少，故未進行敏感性分析。

圖7 不良反應(yīng)比較的Meta 分析森林圖

2.3發(fā)表偏倚 上述結(jié)果中有2 項結(jié)局指標納入文獻＞10 篇，即ORR 和DCR，對以上2 項結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚分析。兩項結(jié)局指標的漏斗圖（見圖8）基本呈對稱分布，可認為無明顯發(fā)表偏倚。

圖8 ORR、DCR 納入研究的漏斗圖

3 討論

阿帕替尼為我國自主研發(fā)的一種新型小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性靶向VEGFR2 并與其ATP 細胞內(nèi)結(jié)合位點結(jié)合，抑制磷酸化和下游信號通路，包括RAF/MEK/ERK 信號通路，從而使VEGF 介導的內(nèi)皮細胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度降低[18]，中國臨床腫瘤分會（CSCO）胃癌臨床診治指南推薦阿帕替尼作為轉(zhuǎn)移性胃癌患者的三線治療藥物。但阿帕替尼在發(fā)揮療效的同時，其不良反應(yīng)也不可規(guī)避，較為常見的有高血壓、手足綜合征、蛋白尿[19]，其他還有如腹瀉、白細胞減少、乏力、食欲減退、肝損害等。這些不良反應(yīng)嚴重影響患者的生活質(zhì)量，很多晚期胃癌患者常因不能耐受而終止治療。中醫(yī)中藥在晚期胃癌綜合治療方面具有增效減毒的獨特優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合可以互相取長補短，從而取得更好的臨床效果。

本研究采用Meta 分析的方法，嚴格按照排除納入標準并進行文獻質(zhì)量評價，最終共納入11 項臨床RCT，共計656 例患者（試驗組329 例，對照組327例），將ORR、DCR、KPS 評分、免疫功能、不良反應(yīng)等作為結(jié)局指標，對試驗組與對照組展開Meta 分析以評估治療效果及安全性。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效明顯，且能提高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于單純阿帕替尼治療。

本研究仍存在不足之處：（1）納入研究僅為中文，未發(fā)現(xiàn)其他語種，文獻數(shù)量有限；（2）根據(jù)改良版Jadad 評分標準，納入文獻多數(shù)為低質(zhì)量研究，其主要原因在于所有文獻都未采用或未提及分配隱藏和盲法，這或與中藥的特殊性有關(guān)；部分文獻僅提到隨機，未具體描述隨機化方法；大多數(shù)文獻未描述剔除、失訪情況等，以上缺陷影響了文獻的質(zhì)量。（3）雖然漏斗圖基本對稱，但是最終納入的研究有限，收集的文獻仍然不夠全面，如欠缺對未發(fā)表文獻陰性結(jié)果的搜集。

綜上所述，中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效明顯，且能提高患者免疫功能，減少高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生。但是由于中藥的特殊性、研究方法質(zhì)量欠佳等原因，尚需更多設(shè)計合理、隨機方法正確、多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床RCTs 進一步予以驗證。中醫(yī)學目前仍停留在經(jīng)驗醫(yī)學模式上，多以主訴癥狀改善的個案記載和回顧性的經(jīng)驗總結(jié)來進行療效評價，缺乏能客觀評價臨床療效的方法和標準，這使得中醫(yī)藥臨床療效尚不能得到國際認可[20]。提高中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量，注重開展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，建立客觀規(guī)范的臨床療效評價體系，對推動中西醫(yī)結(jié)合治療成為腫瘤綜合治療的主流方向具有重要意義。