基于數(shù)據(jù)挖掘探討馬紅珍治療穩(wěn)定期狼瘡性腎炎用藥經(jīng)驗

劉妍妍 劉芯吟 孫華潔 丁越越 陳穎聰 馬紅珍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因不明的自身免疫性疾病，包括對內(nèi)源性核物質(zhì)免疫耐受的喪失，從而導(dǎo)致全身自身免疫，造成全身多組織和器官的損傷。狼瘡性腎炎是腎小球腎炎的一種，也是SLE 最嚴(yán)重的器官損害表現(xiàn)之一[1]。狼瘡性腎炎是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，其臨床表現(xiàn)包括SLE 的一般癥狀，又有腎臟損害的表現(xiàn)。根據(jù)其特征性表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)“水腫”“腎著”“腎臟風(fēng)毒”“虛勞”等范疇。馬紅珍教授為浙江省名中醫(yī)，師從第二批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、葉氏內(nèi)科傳人李學(xué)銘教授，于2017 年成立“浙江省馬紅珍名老中醫(yī)專家傳承工作室”，立足于繼承葉熙春、李學(xué)銘等前輩的學(xué)術(shù)思想，擅長運用中醫(yī)理法方藥治療多種腎臟病。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對馬紅珍教授治療狼瘡性腎炎病案進(jìn)行分析，探討馬紅珍教授治療穩(wěn)定期狼瘡性腎炎的用藥經(jīng)驗，總結(jié)用藥思想，為臨床治療狼瘡性腎炎提供思路。

1 資料與方法

1.1研究對象

1.1.1資料來源 選取2018 年6 月至2020 年5 月期間馬紅珍教授在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診治療的狼瘡性腎炎患者95 例，收集患者包括四診、診斷、處方等在內(nèi)的首診病案資料。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012 年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）提出的狼瘡性腎炎治療與管理指南[2]，將狼瘡性腎炎定義為有臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查示持續(xù)性蛋白尿≥0.5g/d，即尿蛋白（+++）或出現(xiàn)細(xì)胞管型。對于臨床上確診SLE的患者出現(xiàn)尿檢異常、腎功能各項指標(biāo)異?；虺蔬M(jìn)行性減退時也考慮狼瘡性腎炎。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡介于18～85 周歲；（3）有完整中藥處方及用量。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有嚴(yán)重心腦疾??；（2）嚴(yán)重肝功能不全；（3）嚴(yán)重精神疾病不能配合；（4）未服用中藥或者對某味中藥有嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

1.1.5數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 依據(jù)《中國藥典》（2020 年版）進(jìn)行處方中藥名稱規(guī)范，例如“川續(xù)斷”規(guī)范為“續(xù)斷”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”等。由2 名研究員交叉檢查確定信息的準(zhǔn)確性及一致性。

1.2研究方法

1.2.1數(shù)據(jù)庫建立 通過診斷、納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)后，選取95 例狼瘡性腎炎患者首診資料，并且進(jìn)行原始資料的保存、整理，通過Excel 預(yù)處理后建立數(shù)據(jù)庫。

1.2.2數(shù)據(jù)分析 對藥物四氣五味等進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計分析，使用SPSS 軟件對納入病例中高頻次藥物進(jìn)行聚類分析，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行組方規(guī)律分析，尋求治療狼瘡性腎炎關(guān)系密切的藥物組合體，從而總結(jié)臨床辨證用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1所用中藥在四氣五味中所占比例 將患者用藥處方信息錄入Excel，對于中藥在四氣五中所占比例進(jìn)行統(tǒng)計，四氣中所占比重最多的主要為溫性（680次）、寒性（550 次）和平性藥（495 次），五味中分別是甘味藥（884 次）、苦味藥（810 次）和辛味藥（477 次）。見圖1-2。

圖1 所用中藥在四氣中所占比例

2.2用藥頻次分析 將患者就診信息錄入Excel后，篩選數(shù)據(jù)得出馬教授治療狼瘡性腎炎門診處方中涉及中藥142 味，通過制作數(shù)據(jù)透視表，結(jié)果顯示，使用頻次≥20 的中藥有34 味。排名前10 位的分別是黃芪、牛膝、茯苓、丹參、大黃、山茱萸、山藥、川芎、桃仁、地黃。見表1。

表1 常用藥物頻次統(tǒng)計（次）

圖2 所用中藥在五味中所占比例

2.3藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型 采用SPSS Modeler 18.0的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型節(jié)點，其中粗線代表強(qiáng)聯(lián)系（如黃芪-牛膝），細(xì)線代表弱聯(lián)系（如當(dāng)歸-牛膝），而無關(guān)則無線條聯(lián)系（如陳皮-車前草），建立治療狼瘡性腎炎的藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系模型。見圖3。

圖3 治療狼瘡性腎炎藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系模型

2.4藥物關(guān)聯(lián)度 采用apriori 算法對中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)實際情況，設(shè)置支持度45%，置信度0.9，得出以下藥物組成關(guān)系規(guī)律，見表2。

表2 支持度≥45%的藥物組合頻次（置信度＞0.9）

2.5狼瘡性腎炎證候要素頻數(shù)分析 本次數(shù)據(jù)挖掘通過對95 例患者首診資料分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證型以濕熱內(nèi)蘊、瘀血阻滯、氣陰兩虛為主，見表3。

表3 狼瘡性腎炎證候要素頻數(shù)頻率表

2.6聚類分析組方規(guī)律 通過對出現(xiàn)頻次≥20 的36 味中藥進(jìn)行聚類分析，采用SPSS Statistics 25 選擇組間連接，距離測量選擇平方Pearson 相關(guān)性，輸出樹狀圖形式見圖4，得出常同時出現(xiàn)的藥物組合，探索臨床常用新組方配伍規(guī)律，見表4。

表4 基于系統(tǒng)聚類的中藥組合

圖4 高頻藥物聚類分析結(jié)果

3 討論

本研究運用SPSS 軟件，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析方法，對馬紅珍教授治療狼瘡性腎炎的用藥經(jīng)驗進(jìn)行分析，充分展示馬教授用藥規(guī)律。馬教授認(rèn)為，狼瘡性腎炎是一種陰虛為本，邪熱為標(biāo)，本虛標(biāo)實的疾病，本虛與“肝、脾、腎”三臟功能失調(diào)密切相關(guān)，標(biāo)實則與熱毒、濕熱毒邪、瘀血等相關(guān)。狼瘡性腎炎急性活動期，主要以攻邪為主，常以涼血滋陰、清熱解毒為治；而疾病穩(wěn)定期，機(jī)體主要矛盾為陰陽失調(diào)、臟腑失和，因此針對穩(wěn)定期治療馬教授強(qiáng)調(diào)“調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，適時攻邪，以平為期”。

通過對藥物四氣分析得出，馬教授在治療狼瘡性腎炎的過程中多使用寒性、溫性和平性藥。《金匾要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》提出：“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血”，“陰毒之為病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛”。其中所描述癥狀與SLE 的某些臨床表現(xiàn)十分相似，皆由熱毒深入血分所致[3]。因此在SLE 的急性活動期，熱毒較盛時常用苦寒藥物以清解血分之熱；在疾病穩(wěn)定期，不宜過度攻伐，恐傷機(jī)體正氣，反而加重病情，治療中以“和”為貴，以“平”為期，因此多使用溫性和平性藥物。

藥物五味統(tǒng)計顯示，馬教授使用較多的是苦味、甘味和辛味藥。其中甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，具有補(bǔ)虛、和中、緩急止痛、調(diào)和藥性的作用。狼瘡性腎炎患者通常采用多靶點治療方案，長期使用激素聯(lián)合免疫抑制劑等藥物治療，長此以往脾胃受損，從而影響藥物吸收，甘味藥能夠較好地顧護(hù)脾胃，同時有利于藥物吸收；排名第二位的為苦味藥，在狼瘡性腎炎發(fā)展過程中，邪氣侵?jǐn)_多個臟腑，導(dǎo)致肺、肝、脾、腎等臟腑水液代謝功能異常，濕邪阻滯體內(nèi)，與其他多種邪氣交雜，導(dǎo)致疾病遷延不愈，馬教授多利用苦味藥的燥性對抗體內(nèi)濕濁，同時苦味藥在泄火堅陰，清體內(nèi)熱邪的同時，顧護(hù)人體陰液，防止邪氣過盛耗傷腎陰；此外，馬教授指出在狼瘡性腎炎的任何發(fā)展階段，瘀血始終是主要病機(jī)，因此多利用辛味藥行氣散瘀之功效，與其他中藥相配合，達(dá)到良好的治療效果。

藥物頻次、關(guān)聯(lián)度分析顯示，馬教授常用黃芪、牛膝、茯苓、丹參、大黃等藥物。黃芪為使用頻次最高的藥物，主要功效為益氣健脾、升陽舉陷等，其化學(xué)成分主要包括皂苷類、多糖和黃酮類，具有免疫調(diào)節(jié)功能，有調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)作用，對心、肺、肝、腎等重要臟器均有一定的保護(hù)作用，且具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗疲勞和抗氧化等多種藥理作用[4]。使用頻次排名第二的為活血化瘀藥，主要包括牛膝、丹參、川芎、桃仁、丹皮等。該病瘀熱搏結(jié)，血液行之艱澀，瘀血阻滯，血亦妄行，瘀毒內(nèi)阻，表現(xiàn)在皮膚則為紅斑、皮疹，在狼瘡性腎炎的發(fā)展過程中，瘀血既是致病因素，也是病理產(chǎn)物，因此在疾病發(fā)展的各個階段都強(qiáng)調(diào)祛瘀的重要性。牛膝活血調(diào)經(jīng)、補(bǔ)肝腎，藥理研究表明牛膝還具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗生育、抗腫瘤、抗衰老、抗炎及抗骨質(zhì)疏松等作用[5]。丹參主要功效為活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰，主要生物活性成分為丹參酮、異丹參酮等，具有清除氧自由基、抗炎、提高耐缺氧及免疫功能，同時能增加腎血流量，改善肌酐清除率，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。此外，丹參也具有減少激素、免疫抑制藥物不良反應(yīng)的功效[6]。而在狼瘡性腎炎慢性期，傷及多個臟腑，尤以脾腎為著，濕濁瘀邪搏結(jié)，困厄脾胃，傷及腎之精氣，馬教授認(rèn)為利水滲濕藥在狼瘡性腎炎的治療過程中是必不可少的。茯苓作為高頻用藥，有研究發(fā)現(xiàn)其主要的活性成分茯苓多糖，具有抗腫瘤、保肝、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性作用，通過激活T 細(xì)胞向Treg 分化，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫失衡作用[7]。

通過對高頻藥物關(guān)聯(lián)度的分析發(fā)現(xiàn)，馬教授常用補(bǔ)氣藥與活血化瘀藥、利水滲濕藥相配合，如“黃芪-牛膝”“黃芪-丹參”“黃芪-桃仁”“黃芪-茯苓、牛膝”“黃芪-丹參、茯苓”等，王清任謂“氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。氣為血之帥，能生血、行血、攝血，與津液的關(guān)系亦是如此，馬教授針對狼瘡性腎炎中后期主要表現(xiàn)為氣虛而兼夾有瘀濁者，強(qiáng)調(diào)上述中藥相配合，能有效祛除狼瘡性腎炎患者體內(nèi)濕濁、瘀血。

狼瘡性腎炎以SLE 為發(fā)病基礎(chǔ)，病程復(fù)雜多變，臨床醫(yī)家多采用分期論治法，多有療效。如謝志軍教授回顧性研究了148 例激素治療不同階段的狼瘡性腎炎患者，認(rèn)為在足劑量激素治療階段，主要辨證為熱毒熾盛型（36.96%）、陰虛內(nèi)熱型（30.43%）；減量期主要表現(xiàn)為肝腎陰虛型（30.19%）、氣陰兩虛型（18.87%）；維持期主要為脾腎虧虛型（34.69%）及肝腎虧虛型（20.41%）[8]。馬教授亦根據(jù)狼瘡性腎炎發(fā)展的不同階段，將其證型分為熱毒熾盛、瘀血內(nèi)阻、氣陰兩虛及脾腎陽虛四種，筆者通過對95 例狼瘡性腎炎患者首診資料進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后，考慮患者多處于狼瘡性腎炎穩(wěn)定期，熱毒表現(xiàn)不甚，因此主要辨證為瘀血內(nèi)阻、氣陰兩虛及濕熱內(nèi)蘊。

通過聚類分析，得出五類高頻次藥物組合，其中對應(yīng)瘀血阻滯的組方為桃仁、黃芪、大黃、地龍、車前草、牛膝、六月雪、石見穿、丹參等，此方主要組成為葉氏內(nèi)科傳人李學(xué)銘教授所創(chuàng)“消瘀泄?jié)犸嫛?，化裁自清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》中的“補(bǔ)陽還五湯”。方中重用生黃芪大補(bǔ)元氣，推動全身血液運行，同時取大黃逐瘀通經(jīng)、蕩滌腸胃、清除瘀濁之功，二藥相配合化瘀補(bǔ)氣，相得益彰。桃仁、牛膝為臣藥，協(xié)同祛瘀，導(dǎo)濁下行。考慮多數(shù)患者病程較長，阻滯腎絡(luò)之瘀邪濁毒非一般化瘀之品所能及，選擇功擅剔經(jīng)通絡(luò)之地龍，加大化瘀通絡(luò)效果。車前草利水通淋、滲濕止瀉。諸藥合用，達(dá)到補(bǔ)氣行血、祛瘀通絡(luò)、利水泄?jié)嶂ВR床廣泛應(yīng)用于各種類型腎臟病氣虛兼夾瘀濁之證。若濕熱著，加用六月雪、積雪草等清熱利濕；瘀血著者，加用丹參、川芎等活血化瘀。對應(yīng)氣陰兩虛證的組方為黃芪、太子參、茯苓、山藥、山茱萸、地黃、牡丹皮、甘草、青風(fēng)藤等，此方主要組成源于“參芪地黃湯”。以太子參替換人參，益氣養(yǎng)陰兼顧而無剛燥傷陰之弊，與黃芪相配合大補(bǔ)元氣，山藥補(bǔ)氣養(yǎng)陰、脾肺腎三臟并補(bǔ)，山茱萸固腎養(yǎng)元、澀精固脫，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，牡丹皮涼血活血化瘀，茯苓利水滲濕、健脾寧心。諸藥合用，健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)。針對濕熱壅盛患者，使用“加減溫膽湯”，此方化裁自唐代孫思邈《備急千金要方》中的“溫膽湯”，以大黃為君藥，通腑泄?jié)?，推陳出新；半夏、陳皮、竹茹等理氣化濕和中，為臣藥，茯苓利水滲濕，車前草導(dǎo)濁邪下泄。

本文根據(jù)數(shù)據(jù)分析結(jié)果主要總結(jié)了三種證型，然而大多數(shù)狼瘡性腎炎患者體內(nèi)多種邪氣交雜，仍需依據(jù)具體臨床表現(xiàn)調(diào)整處方，如兼風(fēng)濕阻絡(luò)者，加用青風(fēng)藤、六月雪、僵蠶等；痰濁阻滯，加用姜半夏、陳皮等理氣燥濕化痰；瘀血兼有血虛者，加用當(dāng)歸、白芍、雞血藤等共奏活血補(bǔ)血之功；肺脾氣虛，常因外感而致疾病反復(fù)發(fā)作者，加用玉屏風(fēng)散祛風(fēng)固表，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。調(diào)整陰陽過程中，馬教授用藥方法則宗王冰“欲補(bǔ)其陽，當(dāng)于陰中求陽，欲補(bǔ)其陰，當(dāng)于陽中求陰”之訓(xùn)，如在女貞子、墨旱蓮、地黃補(bǔ)陰時，佐以淫羊藿、巴戟天溫陽；或在地黃、山茱萸養(yǎng)陰之時，投入肉桂、鹿角補(bǔ)命門而溫督脈。同時考慮患者長期服藥，脾胃極易受損從而影響藥物吸收，因此常于藥方中加入一兩味溫中理氣和胃之品，如干姜、吳茱萸、蓽澄茄等。素體脾虛患者，則常合用四君子湯、參苓白術(shù)散等。

綜上所述，馬紅珍教授認(rèn)為狼瘡性腎炎是一種陰虛為本、邪熱為標(biāo)、本虛標(biāo)實的疾病，臟腑辨證主要圍繞“肝、脾、腎”三臟，治則常以清熱、滲濕、化瘀、補(bǔ)虛立法，用藥以清熱藥、化濕藥、祛瘀藥為主。分期論治上，馬教授強(qiáng)調(diào)在狼瘡性腎炎急性活動期治宜清熱解毒涼血，可選用犀角地黃湯、五味消毒飲等；而穩(wěn)定期則強(qiáng)調(diào)根據(jù)機(jī)體陰陽虛損程度及體內(nèi)虛實變化調(diào)整用藥，旨在維護(hù)機(jī)體正氣，恢復(fù)陰陽平衡，常用組方包括消瘀泄?jié)犸嫛ⅫS連溫膽湯、參芪地黃湯等。本文借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，圍繞馬教授臨床病案進(jìn)行多方面多角度分析，有望為臨床治療狼瘡性腎炎提供新思路。