真實(shí)世界顧氏外科中醫(yī)藥治療乳腺癌用藥規(guī)律*

董夢(mèng)婷，李春陽(yáng)，江科，盛佳鈺

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)發(fā)病人數(shù)已占全球的11.19%，僅次于美國(guó)[1-2]。中醫(yī)藥的應(yīng)用是我國(guó)乳腺癌防治研究的特色和優(yōu)勢(shì)[3-4]。顧氏外科是我國(guó)著名的中醫(yī)外科流派，至今已有百年歷史。第4代傳人、全國(guó)名老中醫(yī)陸德銘教授尤為擅長(zhǎng)治療乳腺癌[5]，自擬乳癌術(shù)后方廣泛運(yùn)用于臨床，療效較好。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺科的主要醫(yī)師均為顧氏外科第5代、第6代傳人，傳承顧氏外科及陸德銘教授的診療經(jīng)驗(yàn)，在臨床工作中采用中醫(yī)藥治療乳腺癌術(shù)后患者，取得滿意療效。雖然已有回顧性研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究提示，顧氏外科中醫(yī)藥治療乳腺癌，能提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，改善患者的體質(zhì)狀態(tài)，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[6-7]，但顧氏外科中醫(yī)治療乳腺癌的真實(shí)臨床應(yīng)用情況如何，鮮有涉及。

真實(shí)世界研究利用實(shí)際診療的中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)嚴(yán)格和規(guī)范設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)，獲取高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)，可為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)[8]。由于大數(shù)據(jù)時(shí)代來(lái)臨和信息技術(shù)的飛速發(fā)展，中醫(yī)藥電子化臨床診療數(shù)據(jù)呈指數(shù)級(jí)的增長(zhǎng)，真實(shí)世界模式契合了中醫(yī)診療特點(diǎn)，可能為未來(lái)臨床療效評(píng)價(jià)體系開(kāi)辟新道路[9]。本研究將采用數(shù)據(jù)挖掘等統(tǒng)計(jì)量化研究，對(duì)顧氏外科中醫(yī)治療乳腺癌用藥規(guī)律進(jìn)行客觀分析，從而更為全面地把握顧氏外科臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源本研究數(shù)據(jù)基于2019年1—12月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺病科門診采用中藥治療乳腺癌的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)①病理診斷為乳腺癌的患者；②于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺病科門診就診，且采用中藥治療的患者。

1.3 數(shù)據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)囑記錄用藥狀態(tài)為“作廢”“取消”“退藥”的數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及提取收集2019年度就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診相關(guān)數(shù)據(jù)，建立Excel 2010數(shù)據(jù)表錄入患者姓名、性別、年齡、診斷、就診號(hào)、處方號(hào)以及處方藥物信息，各數(shù)據(jù)表的變量設(shè)定規(guī)范統(tǒng)一，以患者就診號(hào)及處方號(hào)作為數(shù)據(jù)表間關(guān)聯(lián)索引。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范參照《中華人民共和國(guó)藥典》[10]與《中藥大辭典》[11]對(duì)中藥進(jìn)行規(guī)范，具體為對(duì)臨床包裝、性狀、藥名不同但其藥物種類及功效相同各中藥進(jìn)行合并統(tǒng)一。例如“燀桃仁”“燀桃仁(顆)”“光桃仁”規(guī)范為“桃仁”“冰球子”“毛慈菇”規(guī)范為“山慈菇”“白茯苓”規(guī)范為“茯苓”。并將中藥按功效對(duì)中藥進(jìn)行分類，比如“麥冬”歸為補(bǔ)虛藥中補(bǔ)陰藥，“酸棗仁”歸為安神藥中的養(yǎng)血安神藥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫(kù)，納入數(shù)據(jù)的中藥應(yīng)用特征等進(jìn)行基于其頻數(shù)與率的描述性統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)而進(jìn)行觀察研究，具體包括患者性別、年齡、藥味頻次、藥類頻次等。采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件中Hierarchical聚類算法對(duì)核心藥物進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況本研究共納入服用中藥患者2 156例，均為女性，年齡26～94歲，平均年齡59.82歲。其中26～39歲患者為絕經(jīng)前人群，所占比例為5.23%；40～59歲患者歸為圍絕經(jīng)期人群，所占比例為39.30%；≥60歲為絕經(jīng)后人群，所占比例為55.47%。

2.2 中藥治療乳腺癌使用頻次前50位的藥物2 156 例乳腺癌患者的15 864張?zhí)幏街惺褂盟幬锕灿?jì)345種，藥物使用頻次總計(jì)380 148次。345味中藥中使用頻次>15 000次的中藥材有6味，包括茯苓、白術(shù)、黨參、石見(jiàn)穿、南沙參、莪術(shù)，累積頻率為23.94%，使用頻次前50位的藥物，見(jiàn)表1。

表1 中藥治療乳腺癌使用頻次前50位的藥物

2.3 乳癌術(shù)后方中中藥功效頻次分析乳癌術(shù)后方中藥物功效使用頻次前4位的為補(bǔ)虛藥、活血藥、清熱藥及安神藥，見(jiàn)表2。

表2 乳癌術(shù)后方中藥功效頻次分析

2.4 其他中藥治療乳腺癌功效頻次分析其他中藥治療乳腺癌使用頻次分布前4位的為補(bǔ)虛藥、活血藥、安神藥及清熱藥，見(jiàn)表3。

表3 其他中藥治療乳腺癌功效頻次分析

2.5 中藥治療乳腺癌各類藥物使用頻率比較各類藥物分類使用頻率顯示，補(bǔ)虛藥中，補(bǔ)氣藥>補(bǔ)陽(yáng)藥>補(bǔ)陰藥>補(bǔ)血藥；活血藥：活血逐瘀藥>活血調(diào)經(jīng)藥>活血止痛藥>活血療傷藥；安神藥：養(yǎng)血安神藥>重鎮(zhèn)安神藥；清熱藥：清熱解毒藥>清熱瀉火藥>清熱燥濕藥>清熱涼血藥>清虛熱藥，見(jiàn)表4。

表4 中藥治療乳腺癌各類藥物使用頻率比較

2.6 聚類分析聚類分析是根據(jù)“物以類聚”的原理，對(duì)變量進(jìn)行分類的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法[12]。它以某種距離或相似系數(shù)對(duì)樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，將最相近的 2個(gè)變量歸為一類，并以樹(shù)狀圖形式來(lái)量化藥物之間的距離，從而找出客觀存在的類別[13]，縮小了以往全憑主觀判斷造成的誤差，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果更有客觀性[14]。本研究采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件中的Hierarchical聚類算法對(duì)臨床使用頻次前40味的核心藥物進(jìn)行聚類分析，繪制相關(guān)樹(shù)狀圖，見(jiàn)圖1。根據(jù)聚類分析結(jié)果，作者總結(jié)了顧氏外科于臨床治療乳腺癌時(shí)的常用藥對(duì)，見(jiàn)表5。

圖1 聚類分析樹(shù)狀圖

表5 中藥治療乳腺癌常用藥對(duì)分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，中藥治療乳腺癌的處方中，茯苓、白術(shù)、黨參等均作為高頻使用的單味藥物出現(xiàn)，使用頻次之和占藥物總使用頻次的42.13%，可見(jiàn)本研究結(jié)果相對(duì)集中。通過(guò)中藥治療乳腺癌功效分析可見(jiàn)，補(bǔ)虛藥、活血藥、清熱藥、安神藥使用頻次最多，均與陸德銘教授主張治療乳腺癌應(yīng)以扶正祛邪為基本治則相契合[15]。進(jìn)一步觀察具體藥效分布情況可知，乳腺癌作為本虛標(biāo)實(shí)之證，其補(bǔ)益除補(bǔ)氣外，也重于養(yǎng)陽(yáng)。而祛邪藥則以活血藥、清熱藥、理氣藥及利水滲濕藥為主，此也印證了乳腺癌是由氣滯、血瘀、熱毒、濕聚等邪實(shí)互相膠結(jié)的病理特點(diǎn)[16]。

聚類分析結(jié)果得出的常用藥對(duì)與陸德銘教授臨床治療經(jīng)驗(yàn)相符。陸德銘教授提出“腎為先天之本，腎氣化生天癸而激發(fā)沖任之通盛……沖任不盛則乳房受累?！盵17]人體罹患腫瘤是產(chǎn)生了“陰陽(yáng)離決之勢(shì)”[18]，故顧氏外科臨床重視腎臟的陰陽(yáng)辨治。藥對(duì)1的淫羊藿和肉蓯蓉，兩藥溫而不燥，可溫腎陽(yáng)，補(bǔ)腎精，使陽(yáng)氣自復(fù)；藥對(duì)2黃柏和知母則可清瀉腎臟之虛火，兼祐護(hù)腎陰，生津消渴，兩組藥對(duì)為二仙湯的主要藥物，具益火培元、補(bǔ)而不滯、平調(diào)陰陽(yáng)之功，從而助沖任調(diào)攝。

除補(bǔ)益祛邪的基本治則，陸德銘教授也同樣強(qiáng)調(diào)乳腺癌患者需調(diào)暢情志。《醫(yī)學(xué)正傳》記載：“乳巖，乃七情致傷之癥。”有報(bào)道稱[19]，乳腺癌患者中有約2/3存在抑郁或焦慮，睡眠質(zhì)量下降，且臨床常伴見(jiàn)口干舌燥，心悸，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)等癥狀。陸德銘教授認(rèn)為[20]，這與患者術(shù)后放、化療所致的氣陰兩虛，婦女沖任失和、天癸枯竭、陰精虛耗，不能灌溉五臟，滋養(yǎng)心神有關(guān)。故臨床宜在選用安神藥時(shí)配伍滋陰藥，宗仲景之道，清心、肝、腎之內(nèi)熱，濡養(yǎng)陰液，使得“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”。藥對(duì)酸棗仁和何首烏藤、麥冬和五味子、茯神和石斛等安神及養(yǎng)陰藥相配伍組合，共奏養(yǎng)陰寧神、清解虛煩之效。

《校注婦人良方》曰：“肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖。”提示肝脾兩臟被犯，多由情志內(nèi)傷所害，耗氣傷血繼而致病。脾之運(yùn)化，倚肝之疏泄，而肝之藏血，又賴脾之化生，兩臟相互為用，統(tǒng)攝血液，疏調(diào)氣機(jī)，若肝脾虧損，沖任二脈空虛，乳絡(luò)失養(yǎng)則邪毒入里。臨床施治需肝脾同調(diào)，氣血同治。郁金為血中氣藥，柴胡為氣中血藥，兩藥相使相須，疏肝解郁、通達(dá)氣血；陳皮、半夏健脾理氣，和胃化滯，共生培土抑木，調(diào)和肝脾之用；桃仁配伍三棱行氣破癥、活血調(diào)經(jīng)，可清婦人經(jīng)脈之瘀結(jié)。

以上各藥對(duì)的使用充分展現(xiàn)了陸德銘教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，陸教授認(rèn)為，乳房病的病因病機(jī)應(yīng)首重沖任失調(diào)[17]，具體以調(diào)和陰陽(yáng)，燮理氣血，安定臟腑，舒暢情志為要，最終以沖任調(diào)達(dá)為目的，符合周曉慧[21]通過(guò)回顧性研究所得到的乳腺癌患者辨證以沖任失調(diào)占比為高的結(jié)果?！锻庾C醫(yī)案匯編》云：“沖任為氣血之海，上行則為乳，下行則為經(jīng)?！奔慈榉可砉δ艿陌l(fā)揮有賴于沖任氣血運(yùn)行。但沖任無(wú)其本臟，無(wú)法獨(dú)立行經(jīng)，隸屬肝腎二臟之脈；又因沖任為氣血之海，脾胃乃氣血生化之源，沖任受制于肝、脾、腎三臟，臟腑功能的失調(diào)直接導(dǎo)致沖任二脈的氣血通行受阻，進(jìn)而形成乳病。因此，陸德銘教授認(rèn)為，應(yīng)從肝、脾、腎及氣血的關(guān)系入手，通過(guò)補(bǔ)腎助陽(yáng)、疏肝活血、健脾益氣等多途徑、多環(huán)節(jié)調(diào)攝沖任方[22]，本研究結(jié)果也恰恰證明了顧氏外科針對(duì)乳腺癌的臨床辨治皆圍繞沖任所展開(kāi)。

綜上，顧氏外科中醫(yī)藥治療乳腺癌，以補(bǔ)腎助陽(yáng)、疏肝活血、清熱安神為治療原則，同時(shí)重視調(diào)暢情志、調(diào)理沖任，為臨床指導(dǎo)用藥及辨證分型提供依據(jù)。但本研究?jī)H收集了單個(gè)醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)，存在一定的局限性，其中包含聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者，內(nèi)分泌治療產(chǎn)生的如潮熱、骨痛、心煩等不良反應(yīng)干擾患者的臨床癥狀。因此，未來(lái)還需對(duì)乳腺癌術(shù)后患者的不同年齡階段、西醫(yī)治療方式做進(jìn)一步的分類研究，同時(shí)也要針對(duì)乳腺癌患者的生活質(zhì)量、個(gè)人生活功能、不良事件等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，擴(kuò)大數(shù)據(jù)信息采集，完善乳腺癌中醫(yī)治療的真實(shí)世界的長(zhǎng)效評(píng)價(jià)。