我院288例5-HT3受體拮抗劑用藥分析

劉中秋，展冠軍（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥學(xué)部，江蘇 南京 210000）

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是人體外周和中樞神經(jīng)組織中重要的遞質(zhì)之一。5-HT受體分為7種亞型（5-HT1～5-HT7）[1]，研究[2]表明，5-HT3受體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，與多種疾病的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，分布于腦干背側(cè)迷走復(fù)合體的5-HT3受體與嘔吐反射的引發(fā)和協(xié)調(diào)有關(guān)。5-HT3受體拮抗劑可能通過作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，還通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和孤束核上的5-HT3受體，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)，抑制嘔吐[3-4]。目前，5-HT3受體拮抗劑主要用于防治術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）和腫瘤化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），不同品種5-HT3受體拮抗劑的適應(yīng)證、用法用量等有所不同。本文回顧性分析我院5-HT3受體拮抗劑的臨床應(yīng)用情況，對相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性分析方法從我院合理用藥智能管理系統(tǒng)（天際健康v2.1）隨機(jī)抽取2021年1月–2021年6月使用5-HT3受體拮抗劑的288例住院患者病歷，收集患者性別、年齡、臨床診斷、就診科室、藥品名稱、用法用量、聯(lián)合用藥等信息。根據(jù)各藥品說明書及相關(guān)指南[5-10]，對該藥使用的適應(yīng)證、用法用量等進(jìn)行合理性評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

288例患者中男性102例（35.42%），女性186例（64.58%），患者年齡19～87歲，年齡中位數(shù)59（52，68）歲。用藥品種為鹽酸帕洛諾司瓊注射液/膠囊、鹽酸托烷司瓊葡萄糖注射液、鹽酸托烷司瓊注射液、昂丹司瓊注射液、阿扎司瓊氯化鈉注射液。就診科室包括腫瘤內(nèi)科、婦科、普外科等10個(gè)科室。詳見表1。

表1 患者基本信息Tab 1 Basic information of patients

2.2 臨床應(yīng)用情況

5-HT3受體拮抗劑的適應(yīng)證為防治PONV或CINV。抽查的288例患者中有233例（80.90%）使用該類藥防治CINV，44例（15.28%）用于防治PONV；10例（3.47%）用于疾病相關(guān)性惡心嘔吐；1例（0.35%）用于防治其他藥物相關(guān)性嘔吐。不同科室用藥目的分布見表2，不同藥物使用情況見表3。

表2 不同科室5-HT3受體拮抗劑用藥目的分布.例（%）Tab 2 Purpose distribution of administration of 5-HT3 receptor antagonists in different departments.case(%)

表3 不同5-HT3受體拮抗劑的使用目的.例（%）Tab 3 Purpose of using different 5-HT3 receptor antagonists.case(%)

2.3 用藥合理性評價(jià)

通過藥品說明書和臨床相關(guān)指南、專家共識等參考文獻(xiàn)并結(jié)合患者實(shí)際情況，對288例使用5-HT3受體拮抗劑患者的用藥適應(yīng)證、用法用量等進(jìn)行合理性評價(jià)。288例患者中有72例（25.00%）存在不合理用藥，不合理用藥主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：超適應(yīng)證用藥48例（66.67%），給藥劑量不適宜16例（22.22%），重復(fù)用藥7例（9.72%），用藥時(shí)機(jī)不合理1例（1.39%）。腫瘤內(nèi)科、胸心外科、介入血管外科應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑合理比例達(dá)到100.00%，均為防治CINV。詳見表4。

表4 5-HT3受體拮抗劑不合理用藥分布情況.例Tab 4 Distribution of irrational use of 5-HT3 receptor antagonists.case

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥

5-HT3受體拮抗劑可抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，并通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和孤束核上的5-HT3受體，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)，抑制嘔吐，主要用于防治PONV和CINV。超適應(yīng)證用藥是指藥品使用的適應(yīng)證不在說明書之內(nèi)的用法[11]。本研究結(jié)果表明，超適應(yīng)證用藥是不合理用藥的主要原因（66.67%）。48例超適應(yīng)證用藥患者中有37例使用帕洛諾司瓊預(yù)防PONV，分別為泌尿外科16例，普外科18例，婦科、肛腸科、消化內(nèi)科各1例。由于PONV與5-HT3受體有密切關(guān)系，而5-HT3受體拮抗劑能有效地預(yù)防和降低圍術(shù)期惡心嘔吐的發(fā)生率，從而促進(jìn)患者術(shù)后的早日康復(fù)[12-14]。且多項(xiàng)指南與專家共識[7-8,15-16]提出，可應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑如帕洛諾司瓊進(jìn)行術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防和治療。帕洛諾司瓊是第二代高選擇性、高親和性5-HT3受體拮抗劑，半衰期長達(dá)40 h，與第一代5-HT3受體拮抗劑相比，更易與5-HT3受體結(jié)合。一項(xiàng)Meta分析[17]結(jié)果指出帕洛諾司瓊與托烷司瓊對PONV都有一定預(yù)防效果，但帕洛諾司瓊相比之下效果更優(yōu)。故就現(xiàn)有研究來看，使用該藥預(yù)防PONV符合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另有11例患者用于治療疾病相關(guān)性嘔吐和非化療藥物相關(guān)性嘔吐，經(jīng)查閱相關(guān)報(bào)道，未見可信度較高、循證級別較高的證據(jù)，故5-HT3受體拮抗劑用于上述兩種情況時(shí)的合理性有待進(jìn)一步探討。

3.2 給藥劑量不適宜

5-HT3受體拮抗劑單次劑量過大將增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能會影響心臟電活動(dòng)（QT間期延長），出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等不良反應(yīng)。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)288例患者中有13例存在用藥劑量過大問題，其中昂丹司瓊9例，托烷司瓊4例。根據(jù)藥品說明書及相關(guān)意見[7]等資料，昂丹司瓊和托烷司瓊用于防治PONV推薦的給藥劑量分別為4 mg和2 mg，而臨床實(shí)際用量分別為8 mg和5 mg，超出相關(guān)指南、說明書規(guī)定劑量。分析可能原因：上述兩種藥品在不同適應(yīng)證下的用法用量不同，臨床對于其用于預(yù)防化療致吐和術(shù)后惡心嘔吐之間的差別認(rèn)知不到位。根據(jù)藥品可及性，我院僅有兩藥注射劑，規(guī)格分別為8 mg和5 mg。醫(yī)師普遍認(rèn)為大劑量給藥的臨床效果更為顯著，為了避免藥品浪費(fèi)，故造成在防治PONV時(shí)出現(xiàn)超劑量用藥現(xiàn)象。為保證用藥安全性，最大限度避免藥品不良反應(yīng)，建議臨床應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑時(shí)需嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證控制用法用量，避免單次給藥劑量過大。臨床藥師也應(yīng)及時(shí)向醫(yī)院有關(guān)部門反映藥品遴選問題，為臨床提供規(guī)格、劑型更為合適的藥品。

3.3 重復(fù)用藥

《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評指南》[18]指出，重復(fù)用藥的常見情況包括相同藥物疊加使用、藥理作用相同的藥物并用、相同作用機(jī)制的同類藥物合用情況。本次調(diào)查中有7例患者存在重復(fù)用藥的情況，在應(yīng)用帕洛諾司瓊注射劑的同時(shí)口服帕洛諾司瓊膠囊。由于兩種及兩種以上5-HT3受體拮抗劑合用缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，作為同類藥品不同劑型，聯(lián)合用藥并不能增強(qiáng)其治療效果，甚至可能發(fā)生兩藥同時(shí)競爭相同的代謝清除位點(diǎn)，而造成藥物血藥濃度過高的情況，增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)[18-19]。

3.4 給藥時(shí)機(jī)不適宜

本研究中有1例患者給藥時(shí)機(jī)不適宜，為1例無預(yù)期性嘔吐的患者為預(yù)防CINV，于化療前1天使用鹽酸帕洛諾司瓊注射液。該藥推薦用法為化療前約30 min給藥。有研究[20-21]顯示用藥后0～24 h無惡心率顯著高于用藥后24～72 h。預(yù)防時(shí)機(jī)>24 h容易導(dǎo)致化療期間發(fā)生惡心嘔吐，還需要補(bǔ)用止吐藥物。故推薦醫(yī)師按照說明書要求的給藥時(shí)間給藥，在保證治療有效性的同時(shí)也可避免過度用藥。

綜上，5-HT3受體拮抗劑作為目前防治PONV和CINV的一線藥物，在應(yīng)用過程中仍存在諸多問題。本研究發(fā)現(xiàn)臨床用藥中存在超適應(yīng)證、超用法用量等超說明書用藥行為，截至筆者完成抽調(diào)并分析用藥合理性時(shí)，我國對超說明書用藥尚無明確的立法規(guī)定，雖然說明書存在一定的滯后性，但超說明書用藥不受法律保護(hù)，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)療工作者往往處于被動(dòng)[22-23]。隨著多學(xué)科學(xué)者對于超說明書用藥的研究，2022年新版醫(yī)師法首次把診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說明書用藥列入法條，因此在新的醫(yī)療背景下，臨床在進(jìn)一步加強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑的合理應(yīng)用、醫(yī)囑點(diǎn)評的同時(shí)也需要醫(yī)院相關(guān)部門構(gòu)建相應(yīng)的管理制度，規(guī)范超說明書用藥程序，并與患者簽署知情同意書，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)[24]。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對臨床合理用藥的宣教工作，尤其應(yīng)注意一種藥物在多種適應(yīng)證情況下，用法用量不同的問題，協(xié)助臨床選用準(zhǔn)確的治療方式，并為藥品遴選提出建議，從而確保患者用藥安全有效。