外周血hsCRP及影像學檢查對輕型急性缺血性卒中患者一年內復發(fā)風險的預測價值分析

趙曉慧，杜青，顧寶東

(1.南京中醫(yī)藥大學連云港附屬醫(yī)院 檢驗科，江蘇 連云港 222000；2.南京中醫(yī)藥大學連云港附屬醫(yī)院 腦病科，江蘇 連云港 222000)

卒中已成為我國第一大致死病因，其中約80%為缺血性卒中，而輕型卒中更是占到了所有缺血性卒中的近一半[1-3]。輕型卒中由于起病時癥狀輕微而常被忽視，但這部分患者約25%預后不良[4]，病程中可出現(xiàn)腦梗死再發(fā)或加重。因此根據(jù)臨床資料對輕型卒中的復發(fā)風險因素進行篩查，建立預后風險模型，對高危人群采取強化干預措施，減少疾病復發(fā)具有重要意義。本研究回顧了PLoS One上公開發(fā)表的來自中國顱內動脈粥樣硬化研究(ICAS)中的非心源性栓塞缺血性輕型卒中患者的臨床數(shù)據(jù)，參考前期研究報道的危險因素[5]，建立輕型卒中患者復發(fā)風險的列線圖預測模型，為指導治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究對象來自ICAS中的非心源性栓塞缺血性輕型卒中患者，實際納入了具有完整生化數(shù)據(jù)及影像學的輕型卒中患者502例，男362例，女140例，年齡31～80歲，平均(60.7±11.7)歲。納入標準：(1)經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)彌散加權相(DWI)證實的急性腦梗死；(2)發(fā)病時間在7 d以內；(3)年齡18～80歲之間。排除標準：(1)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分>3分；(2)具有心源性栓塞的危險因素(包括房顫、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換等)；(3)未進行相關實驗室生化檢測；(4)未進行頭顱MRI檢查；(5)接受血管內介入治療或接受動靜脈內溶栓治療。

1.2 相關診斷定義標準

輕型卒中診斷定義為入院時NIHSS得分≤3分[3]。復發(fā)性腦梗死定義為新發(fā)的持續(xù)超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實。復發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)被定義為由于腦或視網(wǎng)膜缺血而持續(xù)<24 h的新局灶性神經(jīng)功能缺損。分水嶺梗死定義為相鄰兩條動脈供血區(qū)邊緣帶局限性缺血造成的梗死。

1.3 方法

入院后收集患者一般基線資料，包括年齡、性別、既往病史、體格檢查、實驗室超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)及影像學檢查。所有患者均接受了詳細的影像學評估，包括頭顱磁共振(MR)平掃、MRA或對比增強MRA，使用3D TOF MRA或CEMRA檢查顱內血管，測量使用Wiha DigiMax數(shù)字卡尺(德國)進行，0～100 mm的分辨率為0.01～0.03 mm。根據(jù)血管狹窄的嚴重程度將責任動脈分為4組：<50%狹窄或無狹窄、50%至69%狹窄、70%至99%狹窄以及閉塞組，責任動脈嚴重狹窄定義為血管狹窄≥70%或閉塞。顱內動脈狹窄定義為頸內動脈顱內段、大腦中動脈M1/M2段、椎動脈顱內段及基底動脈狹窄≥50%或閉塞。多發(fā)性急性腦梗死定義為頭顱DWI≥2處高信號的獨立病灶。

1.4 病情評估及隨訪

(1)評估患者的臨床、生化和影像學信息，例如年齡、性別、既往史、抗栓治療情況、hsCRP、梗死病變的形態(tài)分布以及腦動脈的狹窄程度。(2)分析相關因素對1年內研究終點事件的影響，終點事件為復發(fā)性缺血性卒中(包括復發(fā)腦梗死及TIA)。(3)對所有納入患者進行為期1年的隨訪。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行描述性統(tǒng)計。連續(xù)性資料若符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布則以中位數(shù)(四分位間距)表示，分類變量以數(shù)值(百分比)表示。用獨立樣本t檢驗、Mann-WhitneyU或χ2檢驗對患者的基線情況進行單因素分析。對單因素分析差異性P<0.1的變量進行多因素分析。通過多因素Cox回歸分析入選變量與終點事件的相關性，計算出各變量的風險比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，將多因素回歸中P<0.05的變量及預先設置變量納入最終預測模型。采用R3.6.3軟件，應用rms程序包建立列線圖并進行內部驗證，應用SurvivalROC程序包作受試者工作特征(ROC)曲線。通過區(qū)分度和校準度來評估模型整體預測能力，ROC曲線的AUC大小來評估列線圖模型的預測準確性，使用校準圖對模型進行校準分析，擬合終點事件預測發(fā)生概率與實際發(fā)生率，良好的模型預測曲線應與45°對角線具有較好的一致性。

2 結 果

共33例(6.5%)患者在1年內出現(xiàn)了復發(fā)性缺血性腦梗死或TIA，有13例患者在3 d內發(fā)生了終點事件，21例患者在1周內發(fā)生終點事件，29例患者在1個月內發(fā)生終點事件。

2.1 輕型卒中復發(fā)缺血性卒中單因素分析

在單因素分析中(表1)，與未復發(fā)組的患者相比，復發(fā)組患者入院時的hsCRP水平≥3 mg·L-1的比例更高[21(63.6%)vs188(40.1%)，P=0.008]，NIHSS評分中位數(shù)較低[0(0～2.0)vs2.0(1.0～3.0)，P=0.001]，有冠心病病史比例較高[6(18.2%)vs38(8.1%)，P=0.097]，1年時服用抗栓藥物治療的比例較低[17(51.5%)vs323(68.9%)，P=0.039]。此外復發(fā)組患者頭顱MRI發(fā)生多發(fā)性梗死[22(66.7%)vs178(38.0%),P=0.001]、分水嶺梗死[16(48.5%)vs129(27.5%)，P=0.01]、責任動脈嚴重狹窄[26(78.8%)vs218(46.5%),P<0.001]、顱內動脈多發(fā)狹窄[11(33.3%)vs63(13.4%),P<0.05]的比例更高。

表1 輕型卒中1年內缺血性卒中復發(fā)的單因素分析[M(IQR)]

2.2 輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的多因素分析

在對冠心病病史、多發(fā)性腦梗死、分水嶺梗死、責任動脈嚴重狹窄及傳統(tǒng)危險因素年齡進行調整后，多因素Cox回歸分析(表2)顯示入院時hsCRP(HR2.686，95%CI：1.302～5.542)、顱內動脈多發(fā)狹窄(HR2.813,95%CI：1.112～7.119)、NIHSS評分(HR0.513，95%CI：0.360～0.732)、發(fā)病1年時抗栓治療(HR0.403，95%CI：0.199～0.817)為輕型卒中1年內復發(fā)性缺血性腦梗死或TIA的獨立危險因素。

表2 輕型卒中1年內缺血性卒中復發(fā)的多因素分析

2.3 輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的列線圖預測模型

基于入院時hsCRP水平、是否存在顱內動脈多發(fā)狹窄、NIHSS評分、發(fā)病1年時是否抗栓治療及傳統(tǒng)危險因素年齡，建立輕型卒中復發(fā)性缺血性卒中的列線圖預測模型(圖1)，預測模型C指數(shù)為0.791(95%CI：0.723～0.858)，使用ROC曲線對模型區(qū)分度進行分析(圖2)，30 d、1年時的AUC分別為0.806、0.799具有較好的區(qū)分度，同時對模型進行內部驗證，校準圖顯示與理想?yún)⒖继摼€擬合較好(圖3)。

在某一危險因素取值位置向上畫一條直線，在Points軸上得到對應的特定分值(分值范圍為0～100)，將各因素對應的評分數(shù)值相加得到一個總評分，然后將總評分投影到最下面的概率尺上(范圍從0～100%)，最終得到患者的復發(fā)概率。列線圖的總得分越高，復發(fā)的可能性越高，總得分越低，復發(fā)的可能性越低圖1 預測輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的列線圖

圖2 列線圖模型預測輕型卒中30 d及1年內復發(fā)缺血性卒中的ROC曲線

對模型進行內部驗證，校準圖顯示實測曲線與理想?yún)⒖继摼€基本在一條直線上，擬合較好圖3 列線圖模型預測輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的校準圖

3 討 論

關于腦梗死患者復發(fā)的危險因素分析的報道較多，往往分析僅限于生化指標或影像學特征，未能將生化指標及影像學信息有效結合，針對輕型卒中的復發(fā)風險模型研究較少。本研究參考既往報道的關于輕型卒中復發(fā)及腦梗死不良預后的危險因素[6-7]，對臨床常見生化及影像學指標進行整合，結果顯示入院時高水平hsCRP、顱內動脈多發(fā)狹窄、較低的NIHSS評分、發(fā)病1年時無抗栓治療是輕型卒中1年內復發(fā)缺血性卒中的獨立危險因素。

本研究中6.5%患者在1年內出現(xiàn)了缺血性卒中復發(fā)，且大部分出現(xiàn)在發(fā)病1周內，與既往文獻報道[8-10]相似，提示在發(fā)病早期血栓仍處于不穩(wěn)定狀態(tài)，容易再次出現(xiàn)缺血性事件。在調整各項因素之后，入院時較低的NIHSS評分仍與卒中復發(fā)有關，可能與發(fā)病早期病情未達到高峰有關。特別是合并顱內動脈粥樣硬化狹窄的患者，這些患者常表現(xiàn)為TIA，但影像學已有明顯病灶，后期卒中再發(fā)風險高?；贑HANCE研究人群的分析顯示，多發(fā)性顱內動脈狹窄是輕型卒中和TIA患者90 d內卒中復發(fā)的獨立危險因素，復發(fā)風險是無顱內動脈狹窄患者的3倍[11]，本研究結果與之基本一致。顱內動脈多發(fā)性狹窄造成供血區(qū)的低灌注，影像學上常表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死或分水嶺梗死，具有一定的因果關系，這也解釋了多發(fā)性梗死、分水嶺梗死在多因素分析中未能納入的原因。因此在發(fā)病早期，對于低NIHSS評分特別是合并顱內動脈狹窄患者需引起高度重視。

近期歐洲高血壓協(xié)會血管結構與功能研究工作組和動脈結構生理學研究協(xié)會發(fā)表聲明指出，動脈粥樣硬化主要是一種炎癥性疾病，炎癥可嚴重破壞動脈生理結構及功能，同時促進動脈硬化和動脈粥樣硬化[12]。hsCRP是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的促進因子，可以結合脂蛋白并激活經(jīng)典的補體激活途徑，直接激活靜息的血管內皮細胞，介導內皮細胞中白細胞的移動、吸附和滲出，并形成不穩(wěn)定的斑塊、斑塊潰瘍和血栓形成，從而導致缺血性中風[13]。研究表明hsCRP是顱內動脈狹窄、不穩(wěn)定斑塊的危險因素[14]，在腦梗死急性期明顯升高，與腦梗死不良預后有關[15-16]。本研究也證實了hsCRP是輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的危險因素，急性期高水平的hsCRP與高復發(fā)風險相關。

盡早使用藥物干預能顯著降低70%～80%卒中復發(fā)風險[17-18]，這主要受益于阿司匹林的使用，且TIA和輕型卒中患者獲益更大[19]，特別是在發(fā)病早期的雙抗治療進一步擴大了獲益。兩項氯比格雷聯(lián)合阿司匹林在TIA和輕型卒中人群的臨床研究表明，與單用阿司匹林相比，雙抗治療進一步減少了25%～32%早期復發(fā)風險[9-10]。近期的THALES研究也證實了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相較單用阿司匹林，降低了TIA及輕型卒中患者17%的30 d內卒中或死亡構成的復合結局風險[20]。因此規(guī)范的抗栓治療對預防卒中再發(fā)至關重要，但我國缺血性卒中患者抗栓治療的依從性不容樂觀，特別是對于輕型卒中患者更易忽視治療的重要性。我國的一項卒中全國性注冊登記研究表明，缺血性卒中患者出院時只有70.7%接受了抗血小板藥物治療，6個月時使用率下降至64.8%[21]。本研究兩組患者在出院后期抗栓藥物使用依從性有所下降，復發(fā)組到1年時抗栓藥物使用率僅為51.5%，卒中復發(fā)風險明顯增高，提示后期的二級預防至關重要，臨床上需加強對患者的教育，使其認真對待抗栓藥物的使用。

本研究將傳統(tǒng)危險因素中生化指標及影像學指標進行了整合，利用列線圖展示了各危險因素與復發(fā)風險間的關系，相較于傳統(tǒng)風險評分更能詳細提供個體的復發(fā)風險概率，便于臨床的使用。本研究仍存在一定的不足和局限性：(1)由于生化指標和影像學特征間存在一定病因關系，影像學各特征間存在一定交叉，在多因素分析時一些既往研究認為的危險因素未能納入最終的風險模型，變量之間的相關性仍有待進一步分析；(2)現(xiàn)有研究顯示雙抗治療能顯著降低輕型卒中的復發(fā)風險，由于本研究數(shù)據(jù)終點事件個案有限，未能進行雙抗和單抗的對比分析，可能對模型的抗栓因素的解釋存在一定影響；(3)由于僅進行了內部驗證，對模型的外推存在一定局限，仍需在外部不同的患者隊列中進行外部驗證。

綜上所述，入院時hsCRP≥3 mg·L-1、影像學上存在顱內動脈多發(fā)狹窄、較低的NIHSS評分、發(fā)病1年時無抗栓治療是輕型卒中復發(fā)缺血性卒中的危險因素，其組成的列線圖預測模型具有良好的區(qū)分度和校準度，能較好地預測評估輕型卒中患者復發(fā)缺血性卒中的風險，具有一定的臨床應用價值。