食管癌術(shù)后吻合口漏及其治療的研究進(jìn)展

魏詠琪 李 胤 陳一葦 盧春來(lái)

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科 上海 200032）

食管癌是一種常見(jiàn)的上消化道惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率和死亡率。手術(shù)是食管癌的主要治療方法之一，而食管癌術(shù)后的多項(xiàng)并發(fā)癥對(duì)患者的預(yù)后有重要影響，其中吻合口漏是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，與患者的不良預(yù)后緊密相關(guān)。本文對(duì)食管癌術(shù)后吻合口漏及其治療進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和總結(jié)，為臨床實(shí)踐提供參考，以期提高吻合口漏的治療療效，改善患者預(yù)后。

食管癌的流行病學(xué)食管癌全球新發(fā)病例約為57.2萬(wàn)人/年［1］。病理組織學(xué)類型主要有兩種：鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）和腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC），其危險(xiǎn)因素、流行病學(xué)、治療等均存在差異，ESCC發(fā)病率為5.2/10萬(wàn)，EAC的發(fā)病 率約為0.7/10萬(wàn)［2］?？傮w而言，食管癌患者預(yù)后較差，5年生存率僅為20%［3］。

食管癌在我國(guó)有較高的發(fā)病率，2015年食管癌發(fā)病數(shù)為24.6萬(wàn)例，總發(fā)病率為17.87/10萬(wàn)，居于惡性腫瘤第六位；食管癌死亡病例數(shù)為18.8萬(wàn)，總死亡率為13.68/10萬(wàn)，居于惡性腫瘤第四位［4］。

食管癌的手術(shù)治療手術(shù)是食管癌的主要治療方法之一，經(jīng)典的手術(shù)方式有Ivor-Lewis手術(shù)、Mckeown手術(shù)、Sweet手術(shù)以及Orringer手術(shù)。近年來(lái)，隨著胸外科微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)食管切除術(shù)（minimally invasive esophagectomy，MIE）逐漸在全世界各個(gè)中心得到推廣。微創(chuàng)食管切除術(shù)和傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)相比生存率無(wú)明顯差異，但微創(chuàng)食管切除術(shù)能夠給患者帶來(lái)更多的短期獲益，如減少術(shù)中出血、降低術(shù)后肺部感染率、縮短術(shù)后住院天數(shù)等［5-6］。

食管癌術(shù)后吻合口漏食管癌術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥有肺部感染、心律失常、吻合口漏、吻合口狹窄、乳糜漏、喉返神經(jīng)損傷、食管切除后重建替代器官（包括胃、小腸、結(jié)腸）壞死等［7-8］。其中吻合口漏（anastomotic leak，AL）是食管癌術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是患者術(shù)后短期死亡的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)患者產(chǎn)生諸多不良影響：延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加治療費(fèi)用、降低生活質(zhì)量、增加死亡率、增加食管癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及降低5年生存率等［9-11］。

發(fā)病率據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌術(shù)后吻合口漏總發(fā)病率約為8.6%～9.9%；不同術(shù)式吻合口漏發(fā)生率也存在差異，Orringer術(shù)式為14%，McKeown術(shù)式為10%，Ivor Lewis術(shù)式為5%；亞洲地區(qū)以上3種術(shù)式吻合口漏的發(fā)病率分別為4%、5%和2%［9-10，12］。吻合口的位置也會(huì)影響吻合口漏的發(fā)生率，各研究發(fā)病率差異較大，但總體而言頸部吻合口漏多見(jiàn)于胸部吻合口漏［13-14］。微創(chuàng)手術(shù)對(duì)比開(kāi)放手術(shù)、經(jīng)胃管前方入路對(duì)比經(jīng)胃管后方入路行胃食管重建和吻合方式（手工吻合對(duì)比吻合器吻合），吻合口漏的發(fā)生無(wú)明顯影響。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)中行漏氣實(shí)驗(yàn)可以早期發(fā)現(xiàn)吻合口漏，在一定程度上降低吻合口漏發(fā)生的概率［14-15］。

危險(xiǎn)因素食管癌術(shù)后吻合口漏的高危因素有營(yíng)養(yǎng)不良、三野淋巴清掃、高血壓、糖尿病、局部缺血等。術(shù)前低血清白蛋白水平（＜4.0 g/dL）是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；術(shù)后低前白蛋白水平（＜128 g/L）也顯示出極高的敏感度，提示患者的低營(yíng)養(yǎng)水平與吻合口漏的發(fā)生密切相關(guān)［16-17］。根據(jù)Aoyama等［17］的研究，采取雙野淋巴結(jié)清掃的患者吻合口漏發(fā)生率為26.7%（20/75），在采取三野淋巴結(jié)清掃的患者中為51.1%（24/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），提示三野淋巴清掃也是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前偏高的體重指數(shù)（body mass index，BMI，OR=1.07）、糖尿病（OR=1.73）、高血壓（OR=2.04）、腹腔干狹窄（OR=5.98）等不良健康狀況會(huì)提高吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。血供少、食管長(zhǎng)度不足、吻合口張力高等造成局部缺血易引起吻合口漏［20］。另有研究表明新輔助放化療并不會(huì)顯著提高吻合口漏的發(fā)生率［21］。

分類吻合口漏分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)吻合口漏患者無(wú)臨床癥狀、體征，僅影像學(xué)提示吻合口漏；Ⅱ級(jí)吻合口漏臨床癥狀輕（如：切口感染或切口異常引流、發(fā)熱、白細(xì)胞增多、C-反應(yīng)蛋白升高），影像學(xué)提示局限性吻合口漏；Ⅲ級(jí)吻合口漏患者臨床癥狀顯著，內(nèi)鏡下可見(jiàn)吻合口缺損伴系統(tǒng)性膿毒癥；Ⅳ級(jí)吻合口漏患者可在內(nèi)鏡下見(jiàn)食管替代器官（包括胃、小腸、結(jié)腸）壞死［22-23］。依據(jù)吻合口漏發(fā)生的時(shí)間可分為早期漏（≤7天）和晚期漏（＞7天）；根據(jù)漏的范圍分為局限性漏和非局限性漏［24］。

診斷早期診斷吻合口漏，可以顯著降低相關(guān)死亡率［25］，所以在臨床工作中應(yīng)密切關(guān)注患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查。吻合口漏的臨床表現(xiàn)多樣，可以無(wú)明顯癥狀，也可以表現(xiàn)為爆發(fā)性膿毒血癥。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括高熱、傷口局部紅腫和壓痛、皮下氣腫等［26］。發(fā)生吻合口漏時(shí)血液生化檢查可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等炎癥指標(biāo)上升，是診斷吻合口漏的重要依據(jù)。CT、內(nèi)鏡檢查是食管癌術(shù)后吻合口漏重要的診斷手段，但是否常規(guī)使用食管造影檢查尚存在爭(zhēng)議。食管造影缺乏足夠的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性［27-28］，但不能否認(rèn)這種經(jīng)濟(jì)、安全的檢查對(duì)患者的診斷價(jià)值［29］。Hogan等［30］認(rèn)為應(yīng)對(duì)可疑的吻合口漏行食管造影和CT檢查，出現(xiàn)矛盾結(jié)果時(shí)再采取內(nèi)鏡檢查復(fù)核診斷。

食管癌術(shù)后吻合口漏的治療吻合口漏主要的治療方法分為保守治療、手術(shù)治療、內(nèi)鏡治療。保守治療包括禁食、抗感染、引流（胸腔閉式引流管、胃腸減壓）及充分的營(yíng)養(yǎng)支持（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)）；手術(shù)治療包括吻合口漏的修補(bǔ)、膿腔清除、放置引流管和沖洗管等［24］。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療（鈦夾、支架等）也廣泛地應(yīng)用于吻合口漏的治療。

策略發(fā)生吻合口漏時(shí)，可短期觀察吻合口漏是否發(fā)生惡化，或采取保守治療措施；對(duì)大范圍或惡化的吻合口漏及時(shí)放置引流、甚至采取手術(shù)治療；內(nèi)鏡治療在吻合口漏治療中也展現(xiàn)良好的治療效果［20］。根據(jù)Ma等［31］的研究，內(nèi)鏡治療更適合于大直徑的吻合口漏，依據(jù)是否使用內(nèi)鏡干預(yù)對(duì)263例患者分組，再根據(jù)吻合口漏的直徑將患者分為3組（組1＜5 mm；組2為5～15 mm；組3＞15 mm）。在組2和組3中，內(nèi)鏡干預(yù)較保守治療顯示出優(yōu)勢(shì)：住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用、禁食時(shí)間、吻合口狹窄發(fā)生率顯著降低；然而在小直徑的吻合口漏中，內(nèi)鏡治療和保守治療無(wú)明顯差異。但對(duì)于Ⅲ、Ⅵ級(jí)吻合口漏，患者已有明顯全身癥狀或食管代替器官壞死時(shí)，內(nèi)鏡下放置金屬夾治療效果差，應(yīng)盡早采取手術(shù)措施干預(yù)［32］。

保守治療在禁食、營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，保守治療的主要目的是加強(qiáng)引流，減少膿液局部聚集造成吻合口進(jìn)一步壞死。

經(jīng)鼻置管內(nèi)引流在內(nèi)鏡或超聲的引導(dǎo)下到達(dá)漏口位置，從而引流漏口周圍膿腔，這種新型方式能夠引流常規(guī)方式無(wú)法到達(dá)的膿腔；輔以經(jīng)鼻置管內(nèi)引流的患者胸腔引流管平均放置時(shí)間、吻合口漏的平均治療時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間均明顯縮短，該治療經(jīng)濟(jì)、有效，易于在大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施［33-34］。Jiang等［35］認(rèn)為，經(jīng)鼻置管內(nèi)引流管兩側(cè)豐富的引流孔和負(fù)壓吸引導(dǎo)致鼻胃減壓管和胸腔引流管的引流量往往較少而無(wú)須放置。微沖洗管是在傳統(tǒng)胸腔引流基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種引流工具，其療效確切，易于放置。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，使用微沖洗管可以縮短愈合時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間、減少吻合口漏相關(guān)的并發(fā)癥，并降低因出血或嚴(yán)重肺部感染引起的二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［36］。

手術(shù)治療手術(shù)治療吻合口漏的主要步驟為：經(jīng)頸部或胸腔入路，切除吻合口周壞死組織和纖維化組織，再放置引流管并對(duì)漏口進(jìn)行修補(bǔ)。但手術(shù)治療相較其他治療有更高的死亡率，有文獻(xiàn)報(bào)道食管空腸吻合口漏的手術(shù)治療會(huì)造成更高的復(fù)發(fā)率和吻合口漏相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)［37-38］。在臨床工作及臨床研究中，應(yīng)關(guān)注采取合理的術(shù)式、高超的技巧和革新的手術(shù)方式行食管切除術(shù)來(lái)預(yù)防術(shù)后吻合口漏的發(fā)生。

對(duì)采用食管癌根治術(shù)+三野淋巴清掃治療方案的患者，同時(shí)采取大網(wǎng)膜成形術(shù)（omentoplasty）可以減少吻合口漏的發(fā)生［39］。術(shù)中采取端端吻合較端側(cè)吻合更有利于預(yù)防吻合口漏的發(fā)生［40］。Dunn等［41］認(rèn)為機(jī)器人食管切除術(shù)是一種正在不斷發(fā)展的手術(shù)方式，該項(xiàng)技術(shù)能夠減少術(shù)后的并發(fā)癥。

內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療對(duì)于吻合口漏有確切的治療效果，探索內(nèi)鏡技術(shù)在臨床的應(yīng)用更關(guān)注于如何及時(shí)、有效地封閉吻合口漏。

內(nèi)鏡下放置食管支架能夠有效封閉漏口，讓患者提早進(jìn)食，減少再次手術(shù)率［42］。早期內(nèi)鏡下支架治療使用擴(kuò)張式塑料支架封閉漏口，再使用擴(kuò)張式金屬支架（self-expanding metal stents，SEMS）對(duì)漏口的封閉效果已被肯定［43-44］。Wu等［45］依據(jù)頸部吻合口漏的解剖特點(diǎn)和患者病變特征設(shè)計(jì)的新型支架，是對(duì)頸部吻合口漏安全、有效、微創(chuàng)的治療手段。該支架由機(jī)鎳鈦記憶合金和聚乙烯薄膜構(gòu)成，上口呈杯狀，下口呈球狀，全長(zhǎng)60～85 mm，能與食管貼合得更好，同時(shí)減少對(duì)食管和胃壁的損傷。真空內(nèi)鏡治療（endoscopic vacuum therapy，EVT）利用真空裝置和顆粒海綿封閉漏口。將真空內(nèi)鏡應(yīng)用于23例食管癌切除術(shù)后吻合口漏的治療，82.6%（19例）患者在EVT治療下可獲痊愈，證明EVT治療效可靠，并且患者耐受性好［46-47］。內(nèi)鏡下注射纖維蛋白膠也是一種有效的治療手段，術(shù)后第28天內(nèi)鏡下注射纖維蛋白膠水，能有效減少胸腔引流量（P=0.019）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.001）和C-反應(yīng)蛋白（P=0.015），并緩解患者吞咽困難、胸痛等癥狀［48］。

結(jié)語(yǔ)所有治療手段對(duì)吻合口漏的作用都是有限的，最根本的治療手段是預(yù)防吻合口漏的發(fā)生。外科醫(yī)師可以通過(guò)規(guī)避吻合口漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素、嚴(yán)格的患者篩選、完善的術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)技巧的提高等手段降低吻合口漏的發(fā)生率［49］。相關(guān)預(yù)防手段的探索還有通過(guò)栓塞或腹腔鏡阻斷部分胃血供，讓胃管提前適應(yīng)缺血環(huán)境后再行手術(shù)治療［50］。相信未來(lái)會(huì)有更多深入探究，更多預(yù)防和治療食管癌術(shù)后吻合口漏的方法將逐步應(yīng)用于臨床。

作者貢獻(xiàn)聲明魏詠琪文獻(xiàn)回顧，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。李胤，陳一葦文獻(xiàn)回顧，論文撰寫和修訂。盧春來(lái)論文構(gòu)思、撰寫、修訂和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。