生物等效性試驗(yàn)受試者的心理現(xiàn)狀和動(dòng)機(jī)分析

仲向東,梅紅亞,胡繼紅（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院,江蘇 常州 213000）

近年來全國開展了大量的生物等效性（bioequivalence，BE）試驗(yàn)。受試者是臨床試驗(yàn)的主體，其在BE臨床試驗(yàn)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。受試者的心理健康狀況不僅在很大程度上決定了試驗(yàn)?zāi)芊癯晒Γ碴P(guān)系著他們自身生活質(zhì)量的高低。

BE臨床試驗(yàn)健康（生理）受試者通常被認(rèn)為生活態(tài)度較消極，難以獲得較高的成就感，是心理健康問題的高危人群[1]。目前針對(duì)生物等效性試驗(yàn)健康受試者心理動(dòng)機(jī)和現(xiàn)狀的研究較少。癥狀自評(píng)量表（Symptom Check-List 90，SCL-90）是一種公認(rèn)有效的心理健康調(diào)查工具，已被廣泛應(yīng)用于我國軍人、教師、醫(yī)護(hù)人員、公司職員、學(xué)生等各種職業(yè)人群[2-5]，可以較為全面客觀地反映受訪對(duì)象近期（現(xiàn)在及最近一周）的實(shí)際心理感受。為切實(shí)了解和掌握受試者參加試驗(yàn)的心理動(dòng)機(jī)和心理健康狀況，并為做好受試者心理咨詢和心理健康干預(yù)工作提供有力的參考依據(jù)，筆者采用癥狀自評(píng)量表對(duì)該受試者群體進(jìn)行了如下的橫斷面調(diào)查研究。

1 對(duì)象和方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究納入對(duì)象為2017年10月-2019年11月簽署過知情同意書自愿參加南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州二院生物等效性臨床試驗(yàn)并同意參加此次調(diào)查的受試者，年齡18-45周歲，男女均可，能與研究者進(jìn)行良好的溝通并能理解和遵守試驗(yàn)的各項(xiàng)規(guī)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未簽署知情同意書參加臨床試驗(yàn)的受試者；不愿意參加本次問卷調(diào)查的受試者；既往有重大的疾病史或慢性病史；問卷回答不符合要求（比如未回答所有問題，問卷答案不一致等）。

1.2 調(diào)查方法和觀察指標(biāo) 本次研究發(fā)出170份問卷，回收155份，回收率為91.176%；剔除掉6份不合格問卷，被列入統(tǒng)計(jì)的問卷有149份，合格率為96.129%。所有參與調(diào)查的研究者經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，測(cè)試受試者時(shí)使用相同的指導(dǎo)語，通過問卷星網(wǎng)站（https://www.wjx.cn/）發(fā)放和回收問卷。

1.2.1 參加調(diào)查受試者的一般情況 包括人口學(xué)特征、學(xué)歷、工作狀態(tài)、收入來源、參加公益獻(xiàn)血情況。

1.2.2 受試者參加生物等效性試驗(yàn)的心理動(dòng)機(jī) 為了解受試者參加生物等效性試驗(yàn)的內(nèi)在心理動(dòng)機(jī)，問卷要求受試者在以下選項(xiàng)中進(jìn)行多項(xiàng)選擇，包括“合理利用空余時(shí)間做有意義的事”、“獲得一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”、“為醫(yī)藥事業(yè)作貢獻(xiàn)”、“受周圍人的影響”、“其他”。選擇“其他”這一選項(xiàng)的，受試者補(bǔ)充回答的主要?jiǎng)訖C(jī)包括“獲得一種人生體驗(yàn)”，“順便對(duì)自己進(jìn)行較全面的體檢”等。

1.2.3 癥狀自評(píng)量表（SCL-90）的評(píng)價(jià) 包括項(xiàng)目分析、信度和效度分析。項(xiàng)目分析采用極端值法。信度分析采用反映項(xiàng)目內(nèi)在一致性的克隆巴赫系數(shù)（Cronbach's Alpha）。效度分析采用結(jié)構(gòu)效度檢驗(yàn)。

1.2.4 癥狀自評(píng)量表（SCL-90）的問卷結(jié)果分析 癥狀自評(píng)量表（SCL-90）由90個(gè)自我評(píng)定項(xiàng)目組成，每個(gè)項(xiàng)目選擇“沒有”、“很輕”、“中等”、“偏重”、“嚴(yán)重”5級(jí)評(píng)分中的一項(xiàng)作答，記錄為1分、2分、3分、4分、5分。90個(gè)自我評(píng)定項(xiàng)目進(jìn)一步可被歸納為軀體化（F1）、強(qiáng)迫癥狀（F2）、人際關(guān)系敏感（F3）、抑郁（F4）、焦慮（F5）、敵對(duì)（F6）、恐怖（F7）、偏執(zhí)（F8）、精神病性（F9）和其他（睡眠飲食等）（F10）共10個(gè)因子。調(diào)查結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為SCL-90總分≥160分，或任何因子分≥2分，或陽性項(xiàng)目數(shù)≥43者，可考慮為陽性；分值越高表明在此方面的癥狀越嚴(yán)重[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間比較采用t檢驗(yàn)（Student's Test）；三組以上的比較采用單因素方差（One-Way ANOVA）分析；兩組之間的相關(guān)分析采用Pearson法。各選項(xiàng)是否平均分布的判定采用頻次差異的卡方擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（Chi-square Goodness of Fit Test）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 人口學(xué)特征 在149名被試者當(dāng)中，男性105人（70.470%），女性44人（29.530%）；19-29歲組74人（49.664%），30-39歲組55人（36.913%），40-56歲組20人（13.423%）；獨(dú)生子女56人（37.584%），非獨(dú)生子女93人（62.416%）。

2.1.2 學(xué)歷 初中及以下學(xué)歷23人（15.436%），高中、中?；蚵毟?4人（42.953%），大學(xué)及以上62人（41.611%）；參加過1次生物等效性試驗(yàn)的88人（59.060%），參加2次的31人（20.805%），參加3次的20人（13.423%），參加4次的3人（2.013%），參加5次或以上的7人（4.698%）。

2.1.3 工作狀態(tài) 受訪受試者中，目前擁有全職工作的有102人（68.456%），從事兼職工作的有18人（12.081%），全日制學(xué)生有15人（10.067%），待業(yè)（正在尋找工作）8人（5.369%），在家照顧家庭的有6人（4.027%）。

2.1.4 收入來源 近三個(gè)月有較穩(wěn)定全職收入的104人（69.799%），主要靠兼職收入生活的有23人（15.436%），生活來源依靠父母、配偶或他人供給的有16人（10.738%），其他6人（4.027%）。

2.1.5 參加公益獻(xiàn)血情況 從未參加義務(wù)獻(xiàn)血的有70人（46.980%），參加1次的有41人（27.517%），參加2次的有13人（8.725%），參加3次的有10人（6.711%），參加4次或以上的有15人（10.067%）。本中心大多數(shù)參加生物等效性研究的受試者參加過無償獻(xiàn)血。

2.2 受試者參加生物等效性試驗(yàn)的心理動(dòng)機(jī) 采用頻次差異的卡方擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示卡方值=118.652（P＜0.010），提示參加調(diào)查的受試者選擇各選項(xiàng)的構(gòu)成比不同，不符合等比例分布。其中心理動(dòng)機(jī)“合理利用空余時(shí)間做有意義的事（32.370%）”和“獲得一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償（29.480%）”明顯高于后三項(xiàng)，見表1。

表1 參加生物等效性試驗(yàn)的心理動(dòng)機(jī)選項(xiàng)分布

2.3 受試者的心理健康現(xiàn)狀

2.3.1 SCL-90量表的評(píng)價(jià) SCL-90量表90個(gè)題目總分的低分組和高分組的均值分別為（90.159±0.370）和（177.191±52.619），結(jié)果顯示兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)的t=-10.719，P=0.000。信度分析的克隆巴赫系數(shù)=0.987。效度分析KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）和Bartlett的球形度檢驗(yàn)得到的KMO值為0.810。

2.3.2 SCL-90的10個(gè)因子之間的相關(guān)關(guān)系 SCL-90的10個(gè)因子之間相關(guān)分析采用Pearson法。10個(gè)因子兩兩之間都存在顯著的正相關(guān)關(guān)系（r=0.618-0.938，均P＜0.010），見表2。

表2 SCL-90的10個(gè)因子之間的相關(guān)關(guān)系

2.3.3 不同性別、不同年齡、是否獨(dú)生子女受試者的SCL-90結(jié)果分析 本研究對(duì)SCL-90測(cè)量結(jié)果進(jìn)行了獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，結(jié)果表明女性受試者的10個(gè)因子（F1-F10）得分均高于男性，但男女之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.050），見表3。本研究按年齡將受試者分為19-29歲、30-39歲、40歲以上三組，經(jīng)單因素方差分析，各組間的各項(xiàng)因子得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.050），見表4。獨(dú)生子女受試者的10個(gè)因子得分均高于非獨(dú)生子女，但兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.050），見表5。

表3 SCL-90的10個(gè)因子的性別差異

表4 SCL-90的10個(gè)因子的年齡差異

表5 是否獨(dú)生子女對(duì)SCL-90的10個(gè)因子的影響

2.3.4 心理健康問題檢出率 凡滿足任何一項(xiàng)因子分≥2分或總分≥160分或陽性項(xiàng)目數(shù)≥43項(xiàng)者為心理問題篩查陽性。因子≥2分的統(tǒng)計(jì)情況顯示，不論男女，受試者的不良心理癥狀都主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁三個(gè)因子，其中男性還應(yīng)關(guān)注飲食睡眠因子，女性還應(yīng)關(guān)注敵對(duì)因子，見表6?？偡帧?60分的統(tǒng)計(jì)情況顯示，共有23人（14.38%）總分等于或超過160分，其中男14人（13.33%），女9人（20.45%）。共有26人（16.25%）陽性項(xiàng)目數(shù)≥43項(xiàng)，其中男17人（16.19%），女9人（20.45%）。

表6 心理問題陽性者中因子≥2分的情況統(tǒng)計(jì)

3 討論

生物等效性（BE）臨床試驗(yàn)是仿制藥研發(fā)過程中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。在臨床醫(yī)療實(shí)踐中，受試者是由研究醫(yī)生依照入選、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選確認(rèn)[6]。研究者大多更關(guān)注志愿者生物醫(yī)學(xué)范疇的“健康”，較少深入地關(guān)注這些受試者參加BE試驗(yàn)的動(dòng)機(jī)和心理健康狀況。然而，不可忽視的是，心理因素和受試者管理也是影響臨床藥物試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)[3-4]。不良心理健康狀況會(huì)嚴(yán)重影響臨床藥物試驗(yàn)受試者的遵醫(yī)行為，最終導(dǎo)致臨床藥物試驗(yàn)質(zhì)量下降[7]。當(dāng)前針對(duì)生物等效性試驗(yàn)健康受試者心理動(dòng)機(jī)和現(xiàn)狀的研究較少。

BE臨床試驗(yàn)同批次參加篩查或入住的受試者往往有幾十人甚至上百人，試驗(yàn)研究場(chǎng)所為封閉環(huán)境，并且一部分生理健康受試者有不同程度“人體試驗(yàn)”的心理負(fù)擔(dān)[8]。為了全面客觀地測(cè)評(píng)受試者近期（現(xiàn)在及最近一周）的實(shí)際心理感受，筆者對(duì)受試者的心理健康狀況進(jìn)行了SCL-90量表測(cè)試[9-12]。SCL-90量表在本次問卷調(diào)查中顯示出題項(xiàng)的良好鑒別力；信度高（克隆巴赫系數(shù)=0.987），并顯示出良好的結(jié)構(gòu)效度（KMO值=0.810）。

以往有些研究認(rèn)為中國參加BE臨床試驗(yàn)的人群具有職業(yè)化特點(diǎn)，多以獲得經(jīng)濟(jì)來源作為唯一動(dòng)機(jī)[5-6]，然而本研究的結(jié)果表明，現(xiàn)階段我中心受試者群體參加生物等效性試驗(yàn)的心理動(dòng)機(jī)中“獲得一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”并不是主要和唯一的動(dòng)機(jī)?！昂侠砝每沼鄷r(shí)間做有意義的事”和“為醫(yī)藥事業(yè)作貢獻(xiàn)”甚至超過“獲利”的心理動(dòng)機(jī)。兩年內(nèi)我中心的絕大多數(shù)受試者（79.86%）僅參加1-2次臨床試驗(yàn)；受試者中高達(dá)68.46%的人在參加試驗(yàn)時(shí)擁有全職工作；一大半（53.02%）受試者參加過無償獻(xiàn)血。從以上結(jié)果也可以推斷出，本批志愿者中職業(yè)化受試者較少，有相當(dāng)一部分不完全是以獲利作為其參加試驗(yàn)的唯一目的。通過本研究，筆者欣喜地看到，隨著生物等效性臨床試驗(yàn)在我國的廣泛開展和法律法規(guī)的健全，目前我中心一部分受試者有較高學(xué)歷，有社會(huì)責(zé)任感，能夠以較為客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待臨床試驗(yàn)，以參加公益的熱忱積極主動(dòng)加入臨床試驗(yàn)。針對(duì)一部分仍存在認(rèn)知誤區(qū)的受試者，研究者應(yīng)主動(dòng)與其建立良好的互動(dòng)關(guān)系，幫助他們樹立正確的參加BE試驗(yàn)的動(dòng)機(jī)。

Dyrbye Liselotte N[13]和Arenas Daniel J[14]等研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，心理損害的危險(xiǎn)度將達(dá)43.30%。本研究也發(fā)現(xiàn)，受試者不論男女，不良情緒都主要集中在“強(qiáng)迫癥狀”、“人際關(guān)系敏感”、“抑郁”三個(gè)因子，且不良心理癥狀檢出率女性高于男性。在從事BE臨床試驗(yàn)的實(shí)踐中，筆者發(fā)現(xiàn)一部分受試者心理狀態(tài)健康，參加試驗(yàn)的動(dòng)機(jī)科學(xué)、客觀。針對(duì)一部分有心理困惑的受試者，研究者應(yīng)該結(jié)合上述BE臨床藥物試驗(yàn)受試者心理的特點(diǎn)[15-16]，區(qū)分不同性別，進(jìn)行專門的目標(biāo)性干預(yù)，這將能提升他們的生活質(zhì)量，激發(fā)他們的主觀能動(dòng)性，從而提高試驗(yàn)質(zhì)量，保證結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。

本結(jié)果與以往研究結(jié)果不完全相同，可能的原因包括開展研究的地域不同；隨著時(shí)代變遷，社會(huì)外部環(huán)境也會(huì)施加不同的影響。然而，本次研究的研究人數(shù)較少，時(shí)間跨度較小，為單中心的研究。為了獲得更為確切的結(jié)論，仍需要擴(kuò)大地域和人數(shù)進(jìn)一步進(jìn)行長時(shí)間的研究。