分子影像學(xué)與纖維化（三）：特發(fā)性肺纖維化顯像

李周雷 譚婉紅 盧寶蘭 陳仲本

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種進行性和致命的疾病，其特征是彌漫性間質(zhì)纖維化、膠原蛋白和細胞外基質(zhì)蛋白過度沉積，最終導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和肺功能嚴重不足［1-3］。IPF 患者的預(yù)后較差，中位生存期不 足5 年［4］，IPF的發(fā)病機制尚不清楚［1］。盡管IPF肺部存在炎癥，但抗炎療法已被證明無法阻斷纖維化進程，其在該疾病的發(fā)病機制中并未發(fā)揮重要作用［5,6］。

肺纖維化的早期診斷和準確分期對于測量疾病活動度、改善患者護理和評估抗纖維化治療的效果至關(guān)重要。高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）和肺活檢是目前診斷肺纖維化的參考標(biāo)準。然而，肺活檢具有創(chuàng)傷性；HRCT 雖可顯示肺密度異常，但無法評估疾病活動性［2］。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET/CT）是無創(chuàng)的，并且可提供疾病的解剖和功能成像信息［7,8］。近來的研究評估了PET/CT 在IPF 臨床和動物模型肺纖維化診斷中的價值。其中，2-脫氧-2-（18F）氟-D-葡萄糖［2-deoxy-2-（18F）fluoro-D-glucose，18F-FDG］是最常用的顯像劑，盡管在IPF 患者肺中觀察到18F-FDG 的攝取增高，但它與炎癥變化相關(guān)性更強，表現(xiàn)為在肺纖維化的早期炎癥階段達到18F-FDG 攝取的峰值，并且在纖維化后期降低［6,8-10］，因而需要具有更好IPF 特異性的顯像劑用于監(jiān)測肺纖維化和肺纖維化進程。

細胞凋亡PET/CT 顯像［2-（5-（18F）fluoropentyl）-2-methyl malonic acid，18F-ML-10］

細胞凋亡是一種細胞死亡過程，其功能障礙在許多疾病的病因?qū)W中起著重要作用［11］。最近的研究表明，在IPF肺中觀察到Ⅱ型肺細胞凋亡，Ⅱ型肺細胞的凋亡可能是該疾病發(fā)病機制的重要因素［12］?！癆poSense”是一組新型的小分子探針，被設(shè)計可選擇性地在凋亡細胞中聚集。2-［5-（18F）氟戊基］-2-甲基丙二酸（18F-ML-10）是“ApoSense”家族的一員，能夠選擇性地靶向凋亡細胞［13］。Xiong 等［14］的研究表明，18F-ML-10 PET 的攝取與肺組織的纖維化變化有關(guān)，肺組織的18F-ML-10 攝取在動物肺纖維化模型的早期炎癥階段增加并在該疾病模型的后期纖維化階段持續(xù)存在。此外，肺組織中的18F-ML-10 攝取與纖維化進展成比增加。并且，在大鼠肺纖維化的進展過程中，18F-ML-10 的肺攝取增加與細胞凋亡率和纖維化活性成正比［14］（圖1）。

圖1 BLM 治療的大鼠18F-ML-10 攝取增加。在通過尾靜脈注射18F-ML-10（37 MBq/kg）后60 min 行PET/CT。a)在灌注后第28 天，對照組（上行）和BLM組（下行）中18F-ML-10 PET/CT 圖像；b)給予生理鹽水或BLM 后第7、14、21 和28 天肺內(nèi)18F-ML-10 的平均攝取量，所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準偏差的形式給出。*：P≤0.05，**：P≤0.01，***：P≤0.001；BLM：博來霉素（引自Xiong［14］,et al.Mol Imaging Biol,2019）

乏氧成像（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）

在IPF 過程中發(fā)生的組織重塑會致使肺泡結(jié)構(gòu)的破壞，從而導(dǎo)致IPF 患者肺部的區(qū)域性缺氧［15］，研究也表明缺氧與IPF 直接相關(guān)，IPF 肺的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示乏氧信號通路蛋白表達上調(diào)［16］。在細胞水平上，乏氧信號主要由HIF-1α 的上調(diào)介導(dǎo)，HIF-1α 能促使IPF 中成纖維細胞增生，成纖維細胞/肌成纖維細胞病灶的擴張加劇了IPF 中肺組織瘢痕的形成。而且，HIF-1α 和碳酸酐酶IX（一種在缺氧條件下表達的跨膜蛋白）在IPF 患者的肺細胞中表達 上調(diào)［17-19］，且慢性缺氧會加重小鼠肺纖維化［20］。此外，Burman等［21］證明博來霉素（Bleomycin，BLM）誘導(dǎo)了纖維化區(qū)域周圍缺氧斑塊的形成。目前，18F-FMISO 常被臨床前和臨床研究中作為示蹤劑對乏氧環(huán)境進行評估［22］（圖2）。Tanguy 等［23］的小鼠模型研究表明在早期CT 掃描中看起來“正常”，卻在18F-FMISO 攝取增加的肺部區(qū)域會發(fā)展成纖維化病變；此外，其研究還顯示早期18F-FMISO 肺攝取與纖維化進展及膠原蛋白含量相關(guān)，并可監(jiān)測肺纖維化療效。

圖2 男，50 歲，鼻咽癌。靜脈注射18F-FMISO，分別于靜息120 min 和240 min 行頭頸部PET/CT 斷層掃描，影像清晰 圖3 EP-3533 纖維化腸壁磁共振顯像，a)～f)中度腸壁纖維化圖。a)T2WI 和b)T1WI 示腸壁增厚；c)～f)EP-3533 注射后，腸壁纖維化呈明顯強化

Ⅰ型膠原靶向成像（68Ga-CBP8）

膠原蛋白（主要是Ⅰ型膠原蛋白）和其他細胞外基質(zhì)蛋白在實質(zhì)中的過度沉積是纖維化的特征［24］。Ⅰ型膠原蛋白靶向性MRI 探針EP-3533 在心臟臨床前模型中顯示出極好檢測和分期疾病的能力［25,26］，并可用于肝［27-29］和肺纖維化顯像［29］（圖3）。Désogère 等［30］研發(fā)了一種靶向Ⅰ型 膠 原蛋白的PET 探針（68Ga-CBP8）。其研究究表明68Ga-CBP8 在動物中顯示出對肺纖維化的高度特異性和高目標(biāo)/背景比。肺PET 信號和肺68Ga-CBP8 攝?。x體量化）與纖維化小鼠的肺膠原蛋白量呈線性相關(guān)（r2=0.80）；68Ga-CBP8 探針可用于監(jiān)測肺纖維化小鼠模型對治療的反應(yīng)［30］。

最近，美國食品藥品監(jiān)督管理局在美國批準了兩種不同的治療藥物用于治療IPF 的藥物：吡非尼酮（pirfenidone）和尼達尼布（nintedanib）。這兩種藥物都可以減緩輕中度IPF 患者功能衰退和疾病進展，降低病死率［31-33］。研究證實早期診斷肺纖維化，進行治療可能會改善肺纖維化患者預(yù)后［31-33］。由于肺纖維化病程早期可能并未出現(xiàn)肺結(jié)構(gòu)性改變，因此HRCT 通常無法診斷肺纖維化。PET/CT 作為可靠的無創(chuàng)性顯像方法具有較好的特異性可早期診斷肺纖維化進程，使IPF 患者受益。然而，目前大多用于肺纖維化的分子顯像劑都處于臨床前研究階段，還需要大量的臨床研究來驗證。