影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用現(xiàn)況和進展

蔣婷婷 綜述 王旭 審校

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，且其檢出率隨著檢查技術(shù)的進步逐年增加，國際癌癥組織（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新數(shù)據(jù)顯示，2020 年國內(nèi)的腎癌發(fā)病人數(shù)為661345，發(fā)病率為4.8/10 萬［1］。CT 和MRI 是RCC 早期診斷及評估中常用的影像檢查方法，其中MRI 在評估不確定性囊性腫塊、局部侵犯和血管擴張方面優(yōu)于CT［2］。然而，RCC 的影像學(xué)診斷很大程度上依賴于放射科醫(yī)生對影像數(shù)據(jù)的主觀判定，在與部分良性腎腫瘤的鑒別及其預(yù)后預(yù)測等方面仍然是一個挑戰(zhàn)。目前臨床上急需探索出更加準(zhǔn)確、高效的方法，用于腫瘤術(shù)前診斷及療效預(yù)測。影像組學(xué)應(yīng)用高通量的方法將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為定量、可挖掘、高維的數(shù)據(jù)，包括顏色、紋理和形狀分析［3,4］。與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查相比，影像組學(xué)能夠幫助醫(yī)生通過人工智能（artificial intelligence，AI）方法來提取肉眼無法識別的定量特征，從而提高疾病診斷及預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。近年來，隨著AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，影像組學(xué)在RCC 中的應(yīng)用也逐漸增多，本文旨在對影像組學(xué)在RCC 中的應(yīng)用現(xiàn)況和進展作綜述一篇。

影像組學(xué)流程

目前影像組學(xué)主要的工作流程包括：（1）數(shù)據(jù)采集；（2）圖像分割；（3）提取及量化特征；（4）建模及分析等。數(shù)據(jù)采集時，需對獲取的圖像進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。圖像分割是是圖像分析的第一步，將病灶作為興趣區(qū)（region of interest，ROI）進行勾畫，包括手動、半自動和全自動三種分割方法。然后對ROI 進行特征提取。提取的特征包括：一階直方圖特征、二階特征及高階特征等。最后進行建模和分析，通常將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練組和測試組，對訓(xùn)練組常用的建模方法有邏輯回歸（logistic regression，LR）、支持向量機（support vector machine，SVM）、隨機森林（random forest，RF）、K-最鄰近（K-nearest neighbour，KNN）及決策樹（decision tree，DT）等。在模型評價方面，目前大多研究應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）并計算曲線下面積（area under curve，AUC）作為定量評估模型效能的指標(biāo)［5］，AUC 越接近于1 說明模型效能越好。

近年來深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）模型在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域迅速發(fā)展，是機器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）的一個分支，主要模型有人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）這兩種，其特征提取并不依靠人工，而是機器自動提取的，可直接處理圖像數(shù)據(jù)并建立分類模型。相較于傳統(tǒng)的建模方式，可提高影像組學(xué)的工作效率［6,7］。

影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用

1.良惡性鑒別

RCC 最常見的亞型依次為腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）、乳頭狀腎細(xì)胞癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）和嫌色細(xì)胞癌（chromophobe cell carcinoma，chrRCC）［8］。值得注意的是，部分或根治性腎切除術(shù)后，約30%腎腫瘤術(shù)后病理結(jié)果為良性［9］。乏脂型血管平滑肌脂肪瘤（fat-poor angiomyolipoma，fp-AML）及嗜酸細(xì)胞腺瘤（renal oncocytoma，RO）是常見的腎良性腫瘤，但在影像學(xué)上易被誤診為RCC［10］。不同類型腎腫瘤的治療選擇和預(yù)后存在差異，因此，術(shù)前鑒別腎腫瘤的病理類型具有重要的臨床意義。

以往一些學(xué)者對fp-AML 和RCC 患者進行CT紋理分析（CT texture anaylsis，CTTA），發(fā)現(xiàn)CTTA在區(qū)分fp-AML 和RCC 方面也有較好的預(yù)測效果［11-13］。此外，Ma 等［14］不僅發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型鑒別診斷能力優(yōu)于常規(guī)CT 圖像，且還發(fā)現(xiàn)基于平掃CT 圖像的模型AUC 值高于皮髓質(zhì)期及排泄期CT 圖像模型。然而，這些研究僅僅局限于區(qū)分fp-AML 和RCC，在區(qū)分其他良性腫瘤（如RO）的價值仍不清楚。相較于之前研究，Deng 等［15］增加了RO組患者，通過CTTA 比較RCC 與良性腎腫瘤之間區(qū)別，發(fā)現(xiàn)RCC 的精細(xì)空間濾波熵明顯高于良性腫瘤。Yu 等［16］評估了CTTA在區(qū)分RO和RCC亞型方面的作用，ML模型區(qū)分ccRCC 和RO、pRCC 與RO 的能力較好，AUC 分別為0.93 和0.99。Erdim等［17］使用8 種ML 算法，構(gòu)建了基于CT 增強影像的良惡性腎腫塊鑒別診斷預(yù)測模型，其中RF 模型準(zhǔn)確度和AUC 最高，分別為91.7%和0.916。其他研究則使用了DL 模型，如CNN 可以準(zhǔn)確分類chrRCC和RO，同時與最終病理結(jié)果相比，敏感度也達(dá)到100%［18］。綜上所述，影像組學(xué)在腎腫瘤良惡性鑒別方面的研究已較為成熟，隨著深度學(xué)習(xí)的不斷創(chuàng)新發(fā)展及更大樣本量的臨床驗證，未來影像組學(xué)技術(shù)將成為鑒別腎腫塊良惡性的一種新型影像工具。

2.病理亞型分類

RCC 患者中ccRCC 占70%，pRCC 占10%～15%，chrRCC 占5%，且ccRCC 惡性程度最高、預(yù)后較差，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高［19］。大多數(shù)ccRCC 動脈期表現(xiàn)出顯著強化，根據(jù)其強化方式可與非ccRCC 鑒別，但pRCC 與chrRCC 影像表現(xiàn)存在重疊，鑒別較為困難。Leng 等［20］基于CT 增強圖像的影像組學(xué)特征對ccRCC、pRCC 及AML 進行異質(zhì)性評分，結(jié)果顯示ccRCC 異質(zhì)性更高。另外，Wang等［21］探討基于MRI 影像組學(xué)模型是否可區(qū)分ccRCC、pRCC 和chrRCC，結(jié)果表明根 據(jù) 多序列MRI 提取的特征可以對RCC 病理亞型進行鑒別。

近年來機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)快速發(fā)展，可從圖像數(shù)據(jù)中自動提取和分析直方圖、紋理和形狀特征，避免手動勾畫的局限性。Han 等［22］納入169 例RCC 患者通過訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測RCC 亞型的性能，組合出3 種分類模型，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC 分別為0.64～0.98、0.83～0.93、0.84～0.88、0.87～0.93。Sun 等［23］比較了ML 模型和放射科專家對254 例RCC、26 例fp-AML 和10 例RO 的診斷能力，結(jié)果顯示機器學(xué)習(xí)模型在區(qū)分腎腫塊病理類型方面優(yōu)于放射科專家；ccRCC 具有較低的均勻性和最大值、較高的相關(guān)性信息量度，顯示出其高異質(zhì)性的生物學(xué)特性。同樣，Xi 等［24］基于MRI 開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型以區(qū)分良性腎腫瘤和RCC 亞型，并將其與四位放射科專家進行比較，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度。因此，從CT、MRI 圖像中提取的影像組學(xué)特征可有效幫助發(fā)現(xiàn)肉眼眼無法識別的差異，有助于區(qū)分組織學(xué)亞型，定制精準(zhǔn)治療方案。然而目前面臨的問題是樣本量較少且缺少相關(guān)罕見RCC 亞型的研究。

3.病理分級預(yù)測

病理分級是RCC 侵襲性和預(yù)后的獨立預(yù)測因子，與RCC 轉(zhuǎn)移的發(fā)生率密切相關(guān)。因此，在治療前評估RCC 分級很大程度上有助于預(yù)后風(fēng)險評估。過往RCC 病理核分級應(yīng)用最廣泛的是Fuhrman 分級系統(tǒng)。由于穿刺活檢在實際應(yīng)用中的局限性，通過無創(chuàng)的影像學(xué)方法評估RCC 的病理分級具有重要的臨床價值。

Ding等［25］比較了基于增強CT圖像的非紋理特征和紋理特征模型預(yù)測高級別（Fuhrman Ⅲ～Ⅳ）和低級別（Fuhrman Ⅰ～Ⅱ）ccRCC，采用LR 構(gòu)建訓(xùn)練組預(yù)測模型，結(jié)果顯示基于紋理特征模型（有或無非紋理特征）預(yù)測性能優(yōu)于其他模型（P＜0.05）。Goyal 等［26］研究發(fā)現(xiàn)MRI 紋理特征在區(qū)分ccRCC和非ccRCC 以及ccRCC 病理分級中的表現(xiàn)出較好的診斷性能。

由于Fuhrman 分級系統(tǒng)存在一定的局限性，2016 版WHO 腎臟腫瘤新分類提出新的病理分級標(biāo)準(zhǔn)，稱為WHO/國際泌尿病理學(xué)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）病理分級［27］。近年來多數(shù)學(xué)者采用新的分級標(biāo)準(zhǔn)，通過提取CT平掃或增強圖像的紋理特征建立預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)其對預(yù)測ccRCC 病理分級有較高診斷效能［28-31］，其中Zhou 等［31］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合影像組學(xué)特征和臨床特征的模型具有更好的預(yù)測性能。Dwivedi 等［32］基于MRI 構(gòu)建影像組學(xué)模型用來預(yù)測高級別ccRCC及腫瘤性壞死，提示影像組學(xué)模型在預(yù)測ccRCC的高級別組織學(xué)方面優(yōu)于單純腫瘤大小。Cui 等［33］研究表明基于MRI 和CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型是區(qū)分高、低級別ccRCC 的可靠預(yù)測因子，其中基于全序列MR 序列和全期相CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型在ccRCC 分級中可能優(yōu)于基于單獨序列或單獨期相CT 圖像的模型，并進行了外部驗證。影像組學(xué)在術(shù)前鑒別RCC 病理分級方面有一定的價值，且基于多期相圖像時，準(zhǔn)確度較高。另外，基于MRI 圖像的影像模型的診斷性能優(yōu)勢甚微（相較于CT），可能的原因是樣本量偏小。

4.TNM 分期

TNM 分期與RCC 患者的預(yù)后存在密切關(guān)系，如果RCC 出現(xiàn)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是預(yù)后不良。但傳統(tǒng)影像檢查對腎竇及腎包膜是否侵犯的靈敏度較低，導(dǎo)致部分患者TNM 分期準(zhǔn)確性欠佳。Demirjian等［34］除了進行核型分級預(yù)測，還增加了病理分期的評估，研究結(jié)果證實基于多期增強CT 圖像的機器學(xué)習(xí)模型可區(qū)分ccRCC 的組織學(xué)分級和TNM分期，其AUC 值分別為0.70、0.80。Yaar 等［35］回顧分析了77 例RCC 患者，使用CTTA 研究其組織學(xué)亞型、Fuhrman 分級和TNM 分期的相關(guān)性，結(jié)果表明灰度不均勻性和游程長度不均勻性參數(shù)在低級別和低分期腫瘤中顯著降低。Hussain 等［36］在深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架中提出了一種可學(xué)習(xí)的圖像直方圖，這種新方法可在不同強度譜中分離RCC的CT 紋理特征，從而有效地對RCC 進行TNM 分期及病理分級，其分期和分級的準(zhǔn)確率分別為83%和80%。

此外，腎包膜浸潤是區(qū)分T2和T3分期的重要因 素［37］。Yang等［38］基于CT平掃及增強圖像構(gòu)建五種不同的機器學(xué)習(xí)分類器在126 例RCC 患者中應(yīng)用，結(jié)果顯示影像組學(xué)特征與RCC 的腎包膜浸潤有一定的相關(guān)性，特別是皮髓質(zhì)期腫瘤的特征可預(yù)測腎包膜浸潤。上述研究部分證實基于對比增強圖像模型預(yù)測效果更好，然而部分研究發(fā)現(xiàn)基于非增強圖像模型亦有較好的結(jié)果，這個問題未來還需要擴大樣本量研究。

5.治療反應(yīng)評估及療效預(yù)測

在常規(guī)的臨床實踐中，影像學(xué)檢查常被用于評估患者的治療反應(yīng)及療效預(yù)測，但對于轉(zhuǎn)移性RCC（mRCC）患者的治療反應(yīng)評估復(fù)雜，可能會出現(xiàn)影像學(xué)假性進展，導(dǎo)致許多患者過度治療，然而基于可測量病灶大小的治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)目前已達(dá)到極限［39］。因此，基于影像組學(xué)探索新的生物標(biāo)志物用于評估治療反應(yīng)及療效預(yù)測具有一定的臨床意義。

氟胸嘧啶（fluorothymidine）是常用于細(xì)胞增殖和相關(guān)治療效果成像的PET 示蹤劑，一項前瞻性研究顯示，綜合FLT-PET/MRI 影像組學(xué)分析晚期mRCC 的治療反應(yīng)，結(jié)果表明T2WI 和ADC 影像學(xué)特征可捕捉到解剖結(jié)構(gòu)的亞視覺變化，從而量化了舒尼替尼治療后腫瘤顯微結(jié)構(gòu)的變化［40］。Khene 等［41］使用KNN、RF、LR 和SVM 算法構(gòu)建影像組學(xué)模型用來預(yù)測mRCC 納武單抗的治療反應(yīng)，模型的準(zhǔn)確度為71%～91%，AUC 為0.67～0.92；其中LR 模型的準(zhǔn)確度和AUC 值最高。Haider等［42］基于CTTA 評估了舒尼替尼治療后ccRCC 患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)差（normalized standard deviation，nSD）和熵是OS的預(yù)測因子，同時nSD 也是PFS 的預(yù)測因子；該研究還發(fā)現(xiàn)通過結(jié)合nSD 與國際mRCC 數(shù)據(jù)庫模型（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Model，IMDC）對OS 的預(yù)測效能優(yōu)于單獨使用IMDC。Ming 等［43］基于影像組學(xué)、臨床病理和術(shù)前CT 特征聯(lián)合的列線圖表模型預(yù)測ccRCC 患者的無病生存期和OS 方面價值，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與無病生存期（disease-free survival，DFS）和OS 獨立相關(guān)，該模型在預(yù)測OS 及DFS 的C 指數(shù)分別為0.943、0.825，可準(zhǔn)確進行預(yù)后和生存分析。Huang 等［44］研究提示聯(lián)合CT 增強圖像特征和潛在的基因組學(xué)特征構(gòu)建模型助于對ccRCC患者進行全面的預(yù)后評估。由此可見近年的研究已從單純鑒別腫瘤類型轉(zhuǎn)為預(yù)測腫瘤療效的方向，但多數(shù)研究僅處于初始階段，缺乏大量臨床驗證，未來影像組學(xué)研究是否可作為早期腫瘤治療的反應(yīng)性指標(biāo)還需探索。

6.影像基因組學(xué)

近年來相關(guān)研究顯示，可通過影像組學(xué)預(yù)測腫瘤的基因狀態(tài)（包括基因序列、基因表達(dá)等），部分腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)異質(zhì)性是導(dǎo)致疾病進展和預(yù)后差異的根本原因［45-47］。Kocak 等［48］納入161例ccRCC患者（74例伴PBRM1突變，87例不伴PBRM1突變），通過比較機器學(xué)習(xí)和RF 兩種算法預(yù)測ccRCC PBRMl 突變潛力，結(jié)果顯示兩種模型均有較好的預(yù)測性能，且RF 模型的性能優(yōu)于機器學(xué)習(xí)。Kocak等［49］另一項研究基于機器學(xué)習(xí)模型對65 例ccRCC（13 例伴BAP1 突變，52 例不伴BAP1 突變）進行CTTA，其構(gòu)建的RF 模型的診斷符合率為84.6%、AUC為0.897。Yin 等［50］基于PET/MRI 聯(lián)合影像組學(xué)可作為ccRCC 患者ccA 和ccB 分子亞型疾病風(fēng)險的替代生物標(biāo)志物，其模型對ccA 與ccB 亞型的分類診斷符合率達(dá)86.96%～95.65%。Li 等［51］研究發(fā)現(xiàn)大多RCC 亞型的影像特征與VHL 基因突變相關(guān)，還強調(diào)了當(dāng)影像特征能夠反映RCC 的潛在分子基礎(chǔ)時，影像組學(xué)模型可以更加準(zhǔn)確性和可解釋性。僅通過影像學(xué)特征能夠反映RCC潛在分子基礎(chǔ)。Gao 等［52］通過TCGA數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了基因組學(xué)特征、通過TCIA-KIRC 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了缺氧基因相關(guān)影像基因組學(xué)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)在TCGA 數(shù)據(jù)庫中，由5 個基因（IFT57、PABPN1、RNF10、RNF19B和UBE2T）組成的缺氧基因組學(xué)特征與ccRCC 患者的生存顯著相關(guān)。由于生物標(biāo)志物檢查費用昂貴，目前文獻(xiàn)較少，接下來可以發(fā)現(xiàn)更多未知的影像基因組學(xué)生物標(biāo)志物，從而提升影像組學(xué)模型對臨床結(jié)果預(yù)測的精確性及可解釋性。

問題與展望

盡管影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究很多，但其臨床實際應(yīng)用仍面臨很多挑戰(zhàn)：（1）標(biāo)準(zhǔn)化：臨床對于研究設(shè)計、影像組學(xué)方法、特征提取和檢查設(shè)備及參數(shù)等缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究結(jié)果可重復(fù)性差；（2）樣本量：目前RCC 影像組學(xué)研究樣本量偏小，且為回顧性分析，缺乏外部驗證，尚需大樣本量的多中心、前瞻性研究進行驗證；（3）深度學(xué)習(xí)模型雖然診斷性能較高，但存在受黑盒數(shù)據(jù)（無法解釋的數(shù)據(jù)）或整個腫瘤圖像以及相鄰圖像信息丟失影響的問題，相關(guān)流程還需進一步完善改進。如果接下來的研究中不能解決數(shù)據(jù)集異質(zhì)性問題，那么影像組學(xué)從實驗性研究工具轉(zhuǎn)變到臨床應(yīng)用診斷和預(yù)測工具的將是一個挑戰(zhàn)，因此未來研究的重點可以建立統(tǒng)一的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，進一步提高影像組學(xué)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，影像組學(xué)在腎癌的應(yīng)用包括良惡性鑒別、組織學(xué)亞型分類、病理分級、TNM 分期預(yù)測、治療反應(yīng)評估及療效預(yù)測、影像基因組學(xué)等。影像組學(xué)通過建立預(yù)測模型并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，更好地輔助臨床診斷、制定治療決策和評估患者預(yù)后。然而，影像組學(xué)和基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)仍處于初步階段，在常規(guī)臨床試驗中的適用性尚未得到充分驗證。面對巨大的機遇和挑戰(zhàn)，多模態(tài)、多維度、多模式的影像組學(xué)和多組學(xué)研究未來將成為最有價值的臨床研究方法，解決臨床需求核心問題，以滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求。