基于PI-RADS V2.1 評分構(gòu)建諾莫圖預(yù)測PSA“灰區(qū)”前列腺癌的價(jià)值研究

張晶 李隴超 折霞 張瀝

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤［1］。在我國發(fā)病率位于男性惡性腫瘤第六位，但呈快速增長趨勢，尤其是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)［2,3］。在臨床實(shí)踐中，前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）是篩查前列腺癌的主要指標(biāo)，但當(dāng)PSA 處于4～10 ng/ml 之間，也就是所謂的“灰區(qū)”時(shí)，直接穿刺陽性率僅約18%～25%，約75%～82%的患者接受了不必要的穿刺，且穿刺為有創(chuàng)檢查，可引起如出血、感染、尿潴留等并發(fā)癥［4,5］。因此，如何無創(chuàng)地檢出PSA 處于“灰區(qū)”的前列腺癌，避免過度穿刺活檢，對前列腺癌的早期診斷具有重要意義。

基于多參數(shù)MRI 的前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)版本2.1（ProstateImagingReportingandDataSystem，Version 2.1，PI-RADS V2.1）對前列腺癌的早期診斷和分期具有較大價(jià)值［6］，但鮮有研究針對PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷準(zhǔn)確性的報(bào)道［7,8］。此外，目前缺乏適合于我國男性的PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷預(yù)測模型，因此本研究的目的是基于PI-RADS V2.1 評分聯(lián)合其他常見的臨床指標(biāo)如總PSA（total PSA，tPSA）、PSA 密度（PSA density，PSAD）、游 離/總PSA（free/total PSA，f/tPSA）、年齡、體積等建立預(yù)測PSA“灰區(qū)”前列腺癌的諾莫圖模型，指導(dǎo)臨床進(jìn)一步選擇合適的患者進(jìn)行穿刺檢查。

資料與方法

1.研究對象

回顧性分析陜西省人民醫(yī)院2016 年10 月～2021 年10 月之間行多參數(shù)MRI 檢查，臨床懷疑為前列腺癌的患者，共計(jì)873 例，本次研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清PSA 水平4～10 ng/ml；（2）前列腺穿刺活檢術(shù)前行多參數(shù)MRI 檢查；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3 個(gè)月內(nèi)使用5-α 還原酶抑制劑藥物史或內(nèi)分泌治療的患者；（2）曾接受過前列腺相關(guān)手術(shù)治療的患者。

2.臨床指標(biāo)

本次研究納入的臨床指標(biāo)主要包括tPSA 值、fPSA 值、f/tPSA 值、年齡、PI-RADS V2.1 評分、直腸指診（digital rectal examination，DRE）、前列腺體積：最大前后徑（cm）×最大左右徑（cm）×最大上下徑（cm）×0.52（單位為ml）、PSAD=tPSA/體積（單位為ng/ml2）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m），（單位為kg/m2）。

3.掃描方案

所有患者在前列腺穿刺前兩周內(nèi)行多參數(shù)MRI 檢查，145 例患者采用Philips Ingenia 3.0 T MRI 掃描，59 例采用Philips Ingenia 3.0 T CX MRI設(shè)備掃描，掃描序列包括T2加權(quán)序列（T2-weighted imaging，T2WI）、擴(kuò) 散 加 權(quán) 成 像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列，其中b 值包括0、1000、2000s/mm2，圖像后處理軟件自動(dòng)重組表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast-enhanced，DCE）序列使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注對比劑（釓布醇或釓噴酸葡胺）0.1 mmol/kg體質(zhì)量，流率2.5 ml/s，采用18 期動(dòng)態(tài)掃描。掃描參數(shù)按照PI-RADS 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定。

4.圖像分析

由兩名對PI-RADS 評分系統(tǒng)有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生按照2019 年P(guān)I-RADS V2.1 版本5 分制評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行共同閱片，如遇分歧時(shí)通過討論解決，最終達(dá)成一致結(jié)果。對于移行帶病變，以T2WI 為主導(dǎo)序列，DWI 為次要序列；對于外周帶病變，以DWI 為主導(dǎo)序列，DCE 為次要序列。當(dāng)前列腺存在多個(gè)病變時(shí)，記錄最高評分。

5.病理標(biāo)準(zhǔn)

由1 名具有豐富穿刺經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科副主任醫(yī)師行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)的12 針系統(tǒng)性穿刺（視具體情況，可在異常部位加穿1～2 針）。符合手術(shù)指征的患者行前列腺根治性切除術(shù)，兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿生殖系統(tǒng)病理醫(yī)生記錄病變的位置和Gleason 評分。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.1.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。使用二分類Logistic 回歸分析確定預(yù)測“灰區(qū)”前列腺癌的獨(dú)立指標(biāo)，應(yīng)用R 軟件建立諾莫圖模型，采用Bootstrap 自抽樣方法對該模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過一致性指數(shù)（C 指數(shù)）和校準(zhǔn)曲線評價(jià)該模型的預(yù)測準(zhǔn)確度和一致率。諾莫圖模型的診斷效能通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）評估，并比較諾莫圖模型與其他獨(dú)立預(yù)測因素的診斷效能。應(yīng)用Delong檢驗(yàn)評價(jià)以上指標(biāo)AUC 值是否存在差異，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.一般資料

本研究最終納入204 例患者，其中前列腺癌72 例，良性病變132 例。所有前列腺癌患者中，35例Gleason 評分為3+3 分，37 例Gleason 評分為3+4 分及以上。與良性病變組的患者相比，前列腺癌組的患者具有以下特征：年齡更大（P=0.004），tPSA 值更高（P=0.006），PSAD 值更高（P<0.001），前列腺體積更?。≒<0.001），PI-RADS V2.1 得分越高（P<0.001）（表1）。

表1 204 例患者臨床指標(biāo)的單因素分析

2.多因素Logistic 回歸

應(yīng)用Logistic 回歸法確定獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（P＜0.05），結(jié)果顯示PSAD、體積、PI-RADS V2.1、年齡和tPSA 是獨(dú)立預(yù)測因素。而fPSA、f/tPSA、DRE 和BMI 參數(shù)的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，被除外。表2示PI-RADS V2.1 評分和臨床指標(biāo)多因素Logistic回歸分析，PI-RADS V2.1 評分的OR 值最大。

表2 各指標(biāo)的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3.建立諾莫圖預(yù)測模型與舉例說明

根據(jù)多因素Logistic 回歸分析確定的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，應(yīng)用R 軟件建立預(yù)測“灰區(qū)”前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的諾莫圖模型，納入5 項(xiàng)臨床變量（PSAD、體積、PI-RADS V2.1、年齡、tPSA）如圖1 所示。

圖1 預(yù)測PSA“灰區(qū)”前列腺癌諾莫圖模型

經(jīng)過Bootstrap 自抽樣方法重復(fù)抽樣100 次后進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證，該諾莫圖模型的C 指數(shù)為0.896，具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確度。校準(zhǔn)曲線顯示諾莫圖模型對預(yù)測“灰區(qū)”前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的一致性和穩(wěn)定性（圖2）。

諾莫圖跟據(jù)圖中線段可得出各預(yù)測變量所對應(yīng)的分值，各項(xiàng)分值相加后記為總分，總分對應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值，即病理結(jié)果為前列腺癌的概率。舉例：病例1（圖3）：88 歲患者，PSA 9.48 ng/ml，前列腺體積44.43 ml，PSAD 0.21，PI-RADS V2.1 評分3 分，則其對應(yīng)的積分分別為28、8、10、25、60，總分131，對應(yīng)的病理結(jié)果為前列腺癌的概率為75%。病例2（圖4）：69 歲患者，PSA 4.48 ng/ml，前列腺體積37.342 ml，PSAD 0.12，PI-RADS V2.1 評分3分，則其對應(yīng)的積分分別為13、1、11、12、60，總分97 分，預(yù)測結(jié)果為前列腺癌的概率為27%。病例3（圖5）：65 歲患者，PSA 5.1 ng/ml，前列腺體積41.44 ml，PSAD 0.12，PI-RADS V2.1 評分3 分，則對應(yīng)的積分分別為11、1、11、12、60，總分95 分，預(yù)測結(jié)果為前列腺癌的概率為25%。病例4（圖6）：81 歲患者，PSA 9.32 ng/ml，前列腺體積52.45 ml，PSAD 0.18，PI-RADS V2.1 評分4 分，則其對應(yīng)的積分分別為23、8、9、22、76，總分138，對應(yīng)的病理結(jié)果為前列腺癌的概率為85%。

圖2 諾莫圖模型校準(zhǔn)曲線

圖3 男，88 歲，前列腺癌（Gleason 評分3+3=6 分）。a)T2WI 軸位，右側(cè)體部移行帶邊界不清低信號灶；b)DWI 軸位，右側(cè)移行帶病灶呈等信號，內(nèi)見點(diǎn)狀高信號；c)ADC 圖病灶呈稍低信號。PI-RADS V2.1 評分為3 分 圖4 男，69 歲，前列腺慢性炎癥。a)DWI 軸位，左側(cè)外周帶局灶性高信號；b)ADC 圖病變呈等信號；c)T1 增強(qiáng)掃描第2 期軸位示病變均勻輕度強(qiáng)化。PI-RADS V2.1 評分為3 分 圖5 男，65 歲，前列腺增生。a)T2WI 軸位，右側(cè)移行帶斑片狀稍低信號；b)DWI 軸位，病變呈局灶性高信號；c)ADC 圖，病變呈稍低信號。PI-RADS V2.1評分為3 分 圖6 男，81 歲，前列腺癌（Gleason 評分3+4=7 分）。a)DWI 軸位，右側(cè)外周帶斑片狀高信號；b)ADC 圖病變呈稍低信號；c)T1 增強(qiáng)掃描第2 期軸位示病變不均勻輕度強(qiáng)化。PI-RADS V2.1 評分為4 分

4.評估PSA“灰區(qū)”前列腺癌的預(yù)測效能

對諾莫圖模型和各獨(dú)立臨床指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，研究結(jié)果顯示諾莫圖模型AUC 值最高，其他臨床獨(dú)立指標(biāo)中，PI-RADS V2.1 評分（AUC 值=0.854）比 年 齡、PSAD、體 積、tPSA，AUC值更高（表3、圖7）。

圖7 諾莫圖模型及各臨床指標(biāo)預(yù)測PSA “灰區(qū)” 前列腺癌的ROC 曲線

表3 諾莫圖模型及各臨床指標(biāo)預(yù)測PSA“灰區(qū)”前列腺癌的診斷效能

討 論

1.PSA 和PI-RADS V2.1 診斷“灰區(qū)”前 列腺癌的特點(diǎn)和不足

血清PSA 是目前篩查前列腺癌的重要手段，國內(nèi)外指南均認(rèn)為PSA 大于4 ng/ml 為指標(biāo)異常［9,10］。然而，PSA 值受多種因素的影響，包括前列腺按摩、良性前列腺增生、結(jié)石、前列腺炎、尿潴留或留置導(dǎo)尿等［11,12］。此外，前列腺體積、BMI 等也是影響PSA 的主要因素，因此單純靠PSA 一項(xiàng)指標(biāo)難以滿足對前列腺癌的早期篩査及評估，尤其對于PSA 處“灰區(qū)”的患者來說誤診率較高［13,14］。

2019 年P(guān)I-RADS V2.1 發(fā)布，細(xì)化了評分指標(biāo)，旨在提高閱片者一致性和移行帶前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性，但當(dāng)評分為3 分時(shí)仍不確定是否需進(jìn)行穿刺活檢。同時(shí)，PI-RADS 評分主觀性強(qiáng)，與閱片者的經(jīng)驗(yàn)有很大關(guān)系，因此單純依靠PI-RADS診斷“灰區(qū)”前列腺癌仍有一定局限性［15］。

2.諾莫圖診斷“灰區(qū)”前列腺癌的優(yōu)勢

近年來，國內(nèi)外已有多個(gè)聯(lián)合PSA 的諾莫圖模型被用于預(yù)測前列腺癌［16-20］。與其他預(yù)測方法相比，諾莫圖的優(yōu)勢是將多個(gè)預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行整合，然后采用帶有刻度的線段，按照一定的比例繪制在同一平面上，從而用以表達(dá)預(yù)測模型中各個(gè)變量之間的相互關(guān)系，簡單易懂，能夠針對每位患者提供個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。孫嘉樂等［16］報(bào)道基于PIRADS V2.1 評分系統(tǒng)聯(lián)合臨床指標(biāo)構(gòu)建列線圖模型，可以為PSA 小于10 ng/ml 且首次接受前列腺穿刺患者了解患病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測前列腺癌的AUC 值為0.876。Tang 等［17］基 于4 個(gè) 獨(dú) 立 臨 床 指 標(biāo)（年齡、PSA、體積、DRE）建立預(yù)測前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的諾莫圖模型，其診斷AUC 為0.848。Huang 等［18］基于6 個(gè)獨(dú)立臨床指標(biāo)（年齡、PSA、體積、f/tPSA、前列腺超聲結(jié)果及DRE）建立的預(yù)測前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的諾莫圖模型，其AUC 為0.853。楊志明等［19］構(gòu)建的Logistic 多因素回歸分析模型預(yù)測PSA“灰區(qū)”前列腺癌，其AUC 可達(dá)0.918。南力賓等［20］報(bào)道前列腺癌列線圖預(yù)測模型對前列腺癌具有較高的預(yù)測價(jià)值，預(yù)測模型AUC 為0.810。

本研究是根據(jù)5 個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)建立相應(yīng)的諾莫圖模型來預(yù)測“灰區(qū)”前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)單因素和多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、體積、PSA、PSAD 和PI-RADS V2.1 評分是前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與上述既往研究結(jié)果類似［18,19］?；谏鲜? 個(gè)臨床變量構(gòu)建諾莫圖預(yù)測模型結(jié)果顯示，AUC 為0.896，敏感度和特異度分別為91.7%和73.5%，模型診斷效能與其他研究相仿，顯著高于單獨(dú)應(yīng)用PI-RADS 評分與其他臨床變量。該結(jié)果提示聯(lián)合應(yīng)用PI-RADS V2.1 評分、年齡、體積及血清學(xué)檢查明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用PI-RADS V2.1評分，聯(lián)合模型將明顯提升“灰區(qū)”前列腺癌的預(yù)測精度與效能。

然而，與上述研究不同之處在于，本研究只針對“灰區(qū)”前列腺癌，且模型納入了最新版的PIRADS V2.1 評分。此外，本研究諾莫圖模型納入的均為常見臨床變量，在不增加額外醫(yī)療費(fèi)用的前提下可進(jìn)一步提高PSA “灰區(qū)” 前列腺癌的準(zhǔn)確性，減少不必要的穿刺活檢。

本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)基于多參數(shù)MRI 的最新版本的PI-RADS V2.1 評分系統(tǒng)，其預(yù)測前列腺癌的AUC 值高達(dá)0.854，診斷效能與先前研究［21］類似，顯著高于體積、年齡、PSA、PSAD。但僅使用PIRADS V2.1 評分3 分為診斷閾值時(shí)，敏感度為77.8%，可導(dǎo)致約22.2%的“灰區(qū)”前列腺癌漏診。因此，將PI-RADS V2.1 評分作為納入模型的臨床變量之一比單獨(dú)考慮更合理。

3.本研究的局限性及未來的研究方向

局限性：（1）屬于回顧性研究，納入樣本可能存在選擇偏倚；并且納入的樣本數(shù)量較小，因此可能存在抽樣誤差。（2）研究為單中心研究，需進(jìn)一步行多中心聯(lián)合研究對數(shù)據(jù)的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。（3）本次研究僅對該模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，后續(xù)研究需要進(jìn)行外部驗(yàn)證來確認(rèn)本模型的有效性。

綜上所述，基于PI-RADS V2.1 聯(lián)合臨床指標(biāo)建立的個(gè)體化諾莫圖預(yù)測模型，可用于預(yù)測血清PSA 處于“灰區(qū)”的前列腺癌，有助于早期識別和篩查前列腺癌患者并提供個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算以減少不必要的穿刺活檢。諾莫圖模型與PSAD、PSA、PI-RADS V2.1 評分、年齡、體積相比，對于預(yù)測“灰區(qū)”前列腺癌價(jià)值更高。