腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑相關(guān)高鉀血癥的治療

謝紅浪

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑(RAASi)常用于高血壓、心力衰竭、穩(wěn)定型冠心病、慢性腎臟病(CKD)和糖尿病患者的治療,可降低主要心血管事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn),減少腎病患者的蛋白尿和保護(hù)腎臟功能。高鉀血癥是RAASi最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,是患者全因死亡、心血管事件、住院和入住ICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。澳大利亞一項(xiàng)大樣本研究表明,20 184例CKD患者中位隨訪3.9年期間,9.9%患者有高鉀血癥[3.1/100(人·年)];隨著估算的腎小球?yàn)V過(guò)度(eGFR)的下降,RAASi治療后高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)升高。與eGFR 45～59 ml/(min·1.73m2)者相比,eGFR <15 ml/(min·1.73m2)者高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)增高3.5倍。單用氯沙坦治療的2型糖尿病腎病患者高鉀血癥發(fā)生率為18.4%,聯(lián)合賴那普利治療者,該比例高達(dá)31.5%,故不推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合使用。高?；颊咴赗AASi治療前和治療后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鉀離子(K+)濃度;KDIGO指南推薦CKD患者在開(kāi)始RAASi或劑量增加后1周內(nèi),應(yīng)評(píng)估eGFR并監(jiān)測(cè)K+濃度。

因?yàn)楦哜浹Y,許多患者減少了RAASi劑量或停藥,未達(dá)到指南推薦的最大劑量以最大程度獲益的治療目的。一項(xiàng)研究報(bào)道,因高鉀血癥而停止使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)的患者在隨后的一年里74%的患者沒(méi)有重新開(kāi)始MRA治療。因懼怕高鉀血癥,一些急性心機(jī)梗死和心力衰竭患者在出院時(shí)未按指南使用或足量使用RAASi。然而,隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),eGFR降至30 ml/(min·1.73m2)后,停止RAASi治療者的死亡率或主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍高于繼續(xù)RAASi治療者。在真實(shí)世界研究中,RAASi治療的CKD患者和心力衰竭患者在發(fā)生高鉀血癥后,多選擇減少RAASi劑量;RAASi減量或停藥組的主要心血管不良事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。故指南提倡這類(lèi)患者在有適應(yīng)證時(shí),應(yīng)足量使用RAASi;在發(fā)生高鉀血癥時(shí)應(yīng)及時(shí)處理,隨后應(yīng)繼續(xù)(或重啟)RAASi治療(表1),并在隨后1周內(nèi)復(fù)查K+,同時(shí)應(yīng)予低鉀飲食,并盡可能明確去除導(dǎo)致高鉀血癥的其他潛在危險(xiǎn)因素(如聯(lián)用肝素、β受體阻滯劑、非甾體類(lèi)抗炎藥、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、復(fù)方新諾明、噴他脒及保鉀利尿劑等)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)會(huì)議認(rèn)為,心力衰竭患者應(yīng)接受足量的RAASi,可使用新型的降鉀藥物預(yù)防和治療高鉀血癥。

既往臨床上常用排鉀利尿劑對(duì)抗RAASi導(dǎo)致的慢性血鉀升高,其降鉀效果依賴于腎功能,且可導(dǎo)致血容量不足、高尿酸血癥、電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化等合并癥。聚苯乙烯磺酸鈉(SPS)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂,可在遠(yuǎn)端結(jié)腸與Na+交換結(jié)合K+、Ca2+和Mg2+,但其降鉀作用的起效時(shí)間變異較大(數(shù)小時(shí)～數(shù)天),對(duì)部分患者降鉀效果不確切。理論上SPS 1.0g可結(jié)合1 mmol K+,但在體內(nèi)由于Na+釋放不完全,實(shí)際的清除效果可能更低。2015年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明,SPS治療7d對(duì)于CKD合并輕度高鉀血癥的療效優(yōu)于安慰劑。SPS常見(jiàn)不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂(低鎂血癥)、胃腸道癥狀(惡心、便秘、腹瀉)等,嚴(yán)重不良反應(yīng)包括腸道潰瘍、出血、缺血性結(jié)腸炎和腸穿孔等,尤其是與山梨醇同時(shí)給藥時(shí)。FDA建議,活動(dòng)性胃腸疾病或近期腸道手術(shù)者禁用SPS。為避免非選擇性吸附其他口服藥物,口服SPS應(yīng)與其他藥物間隔3h。此外,SPS中Na+的釋放可增加容量負(fù)荷,充血性心力衰竭、嚴(yán)重高鉀血癥和水腫的患者應(yīng)慎用SPS降鉀。推薦的劑量為15g口服,1～4次/d或30～50g灌腸,1～2次/d。

表1 血鉀水平與RAASi治療的指南推薦

多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)了環(huán)硅酸鋯鈉(SZC)等新型降鉀藥物的療效和安全性,為預(yù)防和治療RAASi相關(guān)高鉀血癥的提供了新選擇。SZC是一種在體內(nèi)不吸收的選擇性K+結(jié)合劑,在整個(gè)腸道中釋放Na+和H+,結(jié)合K+和NH4+,不影響Mg2+水平,增加血清碳酸氫鹽,也有利于高鉀血癥治療。由于其對(duì)鉀的高選擇性,并且在整個(gè)腸道中結(jié)合鉀,可發(fā)揮快速降鉀作用。SZC 1.0g約可結(jié)合3 mmol K+,服藥1h后即起效,達(dá)到正常血鉀水平的中位時(shí)間是2.2h,48h內(nèi)98%的患者K+達(dá)到正常。一項(xiàng)在急診室開(kāi)展的研究中,K+≥5.8 mmol/L的患者接受了SZC (10h內(nèi)共計(jì)用藥10g×3次)聯(lián)合胰島素及葡萄糖治療,在2h內(nèi)K+平均下降0.72 mmol/L。SZC最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是水腫(5.7%)和低鉀血癥(4.1%)。SZC中Na+的釋放也可增加水腫、高血壓和心力衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有液體超負(fù)風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)監(jiān)測(cè)水腫體征,必要時(shí)調(diào)整飲鈉攝入量和聯(lián)用利尿劑。有研究表明,SZC可致QTc間隔時(shí)間延長(zhǎng),但不增加心律失常發(fā)生率,可能與血清K+水平快速下降相關(guān)。SZC胃腸道耐受性較好,但也不建議用于嚴(yán)重便秘、術(shù)后腸蠕動(dòng)障礙、腸阻塞或嵌頓的患者。推薦的起始劑量為10g,3次/d,K+正常后(通常24～48h)改為5 g/d,并根據(jù)K+滴定維持劑量。

總之,為了最大程度獲益,有治療適應(yīng)證患者應(yīng)足量接受RAASi,但在用藥物前、治療中和增加劑量時(shí),需監(jiān)測(cè)K+,尤其是重度CKD患者。SZC等新型降鉀藥物為預(yù)防和治療RAASi相關(guān)的高鉀血癥提供了更多的選擇,但其治療依從性、高花費(fèi)等問(wèn)題仍有待解決。