雷貝拉唑致急性間質(zhì)性腎炎1例

張新然，徐德宇，杭永付，沈蕾，沙文剛，任天然（1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部，江蘇 蘇州 215006；2.天津市第一中心醫(yī)院藥學部，天津 00192；.蘇州大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）與H＋/K＋-ATP 酶結(jié)合，減少胃酸的分泌，在臨床用于治療胃食管反流病、酸相關(guān)性消化不良、胃十二指腸潰瘍、根除幽門螺旋桿菌及預防非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗凝劑或抗血小板治療的患者發(fā)生應激性潰瘍。PPIs 常見的不良反應包括頭痛、腹痛、腸胃脹氣、腹瀉、便秘、惡心和皮疹等，PPIs 導致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）并不多見，以急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）為主[1]，主要為奧美拉唑和蘭索拉唑，雷貝拉唑較為罕見，本文報道1 例雷貝拉唑?qū)е翧IN 的病例，以期為臨床安全使用雷貝拉唑提供參考。

1 病例資料

患者，男，27 歲，因“腹部疼痛13 d”于5月10日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科治療?；颊?021年4月27日進食螺螄粉后出現(xiàn)腹部疼痛，當天伴有腹瀉，偶伴有腹脹，無腰背部疼痛，無惡心嘔吐，當?shù)赜杩诜蛱卿X混懸凝膠（1 g bid，昆明積大制藥股份有限公司，批號不詳）聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片[20 mg qd，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批號：2003028]護胃治療7 d 后自行停藥，因仍有腹痛，5月4日于上級醫(yī)院就診，查白蛋白39.8 g·L－1，尿素8.7 mmol·L－1，肌酐210 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.3 mg·L－1；尿隱血＋，尿蛋白＋＋，白細胞酯酶＋，尿葡萄糖＋＋；血紅蛋白130 g·L－1，血小板367×109·L－1，白細胞9.1×109·L－1，C 反應蛋白12 mg·L－1，葡萄糖4.87 mmol·L－1，糖化血紅蛋白5.2%。未服用藥物，2 d 后復查，尿素7.8 mmol·L－1↑，肌酐201 μmol·L－1↑，尿酸161 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.2 mg·L－1；肝膽胰脾超聲：膽囊壁毛糙。腎輸尿管膀胱前列腺超聲無異常。二便正常，體重無明顯變化?；颊呒韧w健，自述2019年體檢腎功能正常，具體不詳，平素偶有胃痛，進食辛辣后有腹瀉，未行胃鏡檢查。

患者查體一般情況好，體溫36.5 ℃，心率80 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓126/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院診斷為AKI，給予口服金水寶1.68 g tid、尿毒清5 g tid 保腎治療。2021年5月11日復查肌酐230.6 μmol·L－1↑，尿素8.4 mmol·L－1↑，胱抑素C 1.92 mg·L－1，鉀3.40 mmol·L－1，鈣 2.57 mmol·L－1；尿常規(guī)：顆粒管型10.36 個·μL－1，尿糖＋＋＋，白細胞43.88 個·μL－1，透明管型1.73 個·μL－1，尿隱血＋＋，尿蛋白質(zhì)＋＋，尿比重1.017，24 h 尿蛋白1.12 g/24 h；血紅蛋白119 g·L－1↓；血沉53 mm·h－1；腎臟超聲示雙腎大小正常，回聲無明顯增強。5月15日腎活檢病理結(jié)果示：AIN，免疫熒光染色陰性，腎間質(zhì)極大量炎細胞浸潤，單個核細胞為主，未見明顯間質(zhì)纖維化，偏振光陰性。遂加用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg ivgtt qd）及對癥治療。5月18日患者肌酐168 μmol·L－1↑，較前明顯下降，鉀3.48 mmol·L－1，較前回升，于5月19日好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)服用潑尼松片40 mg qd，枸櫞酸鉀補鉀，替普瑞酮護胃和碳酸鈣D3補鈣治療，腎內(nèi)科門診隨訪。5月24日查肌酐145.5 μmol·L－1↑，6月7日潑尼松調(diào)整為30 mg qd，查肌酐123.5 μmol·L－1↑，6月21日潑尼松調(diào)整為25 mg qd，查肌酐118.9 μmol·L－1↑，7月5日潑尼松調(diào)整為20 mg qd，查肌酐107.9 μmol·L－1↑，鉀3.71 mmol·L－1，尿隱血（－），尿蛋白＋。7月19日潑尼松調(diào)整為15 mg qd，查肌酐113 μmol·L－1↑，尿隱血（－），尿蛋白弱陽性。8月2日潑尼松調(diào)整為5 mg qd，9月27日查肌酐107.7 μmol·L－1↑，尿蛋白陰性。

2 討論

2.1 國內(nèi)外文獻分析及作用機制

Ruffenach 等[2]在1992年首次報道了1 例74歲老年女性患者使用奧美拉唑致AIN 的案例，停藥后腎功能恢復。張曉東等[3]報道了5 例奧美拉唑?qū)е碌腁IN 的病例，隨后其他PPIs 相繼被報道[4]，幾乎所有PPIs 都有可能導致AKI，常見的為奧美拉唑和蘭索拉唑。據(jù)統(tǒng)計，AIN 占AKI 中的8%，其中70%～90%是由藥物引起的，PPIs-AIN 是藥物誘導性AIN 的第二大病因[1]。一項大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)高齡（＞60 歲）是PPIs-AIN 的危險因素，且近期使用PPIs 與過去使用相比，AIN 的風險顯著增加[5]。一項納入19 522 例PPIs-AKI 患者的真實世界研究表明，中年患者發(fā)病率高于老年患者（53.04%vs33.94%）；女性比男性更易受到影響（55.42%vs44.58%）；發(fā)生AKI 的中位時間為服用PPIs 后446（16～2176）d；PPIs-AKI 的病死率一般為5.69%，住院率為8.94%[4]。另有研究報道PPIs-AIN 的發(fā)生時間在使用藥物后的1 周～9 個月，通常為10～11 周，停藥后再次接觸致病藥物發(fā)病較為迅速[6]。

PPIs-AIN 的發(fā)病機制并不明確，可能與PPIs介導的免疫炎性造成的腎毒性有關(guān)。研究認為PPIs-AIN 是由PPIs 產(chǎn)生的免疫復合物沉積在腎間質(zhì)中，或以半抗原的形式結(jié)合在腎小管基底膜，誘導免疫反應的發(fā)生[7]。此外，腎間質(zhì)中的炎性反應會激活巨噬細胞，繼而釋放蛋白溶解酶、活性氧等物質(zhì)加重腎損害[8]。研究發(fā)現(xiàn)PPIs-AIN 相關(guān)炎癥效應通路包括Th1 及Th17 通路[9]。奧美拉唑?qū)ν庵苎獑魏司奘杉毎δ苡性鰪娮饔茫⒖赡苡绊慣 細胞功能[10]，但有報道顯示，在奧美拉唑治療期間，外周血CD4＋細胞不受影響，Th-1 通路受到抑制[11]。因此，需要進一步研究闡明PPIs 免疫介導的腎毒性機制。

2.2 不良反應相關(guān)性分析

根據(jù)藥物不良反應關(guān)聯(lián)性分析標準，本例患者服用硫糖鋁和雷貝拉唑腸溶片7 d 后檢查發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，存在時間相關(guān)性。硫糖鋁混懸凝膠的說明書及文獻均沒有引起AIN 的相關(guān)報道，因此相關(guān)性很小。美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的雷貝拉唑嚴重的不良反應包括AIN，且有相關(guān)文獻報道[12-14]。本例患者服用雷貝拉唑引起的AIN符合該藥已知的不良反應類型。患者停藥后明確診斷，給予糖皮質(zhì)激素積極治療，3 d 后血肌酐下降27%，癥狀減輕，未再使用雷貝拉唑。藥物不良反應關(guān)聯(lián)性評分為很可能，諾氏評分8 分，也為很可能。另患者因食用螺螄粉后出現(xiàn)腹痛、腹瀉，經(jīng)查詢螺螄粉主要食材為米粉、螺螄、腐竹及其他常見調(diào)料，文獻未見螺螄粉引起腎損傷的報道，故予以排除。綜上，本例患者的AIN 考慮由雷貝拉唑引起。

藥物是引起AKI 的主要原因，Chen 等[5]研究報道，雷貝拉唑?qū)е翧KI 的平均發(fā)生時間為9 d（3～25 d），病死率為15.35%，高于其他PPIs。本例患者為青年男性，無其他基礎(chǔ)疾病，服用雷貝拉唑7 d 后發(fā)現(xiàn)肌酐升高、低鉀、輕度貧血、血尿、蛋白尿、尿糖等特征。患者無容量減少，腎、輸尿管、膀胱、前列腺超聲無異常，遂排除腎前性、腎后性AKI，推斷為腎性AKI，最終病理結(jié)果證實為AIN。

2.3 AIN 的治療建議

考慮到PPIs-AIN 潛在的免疫機制，及時停用可疑藥物，同時皮質(zhì)類固醇給藥被認為是治療的選擇，但缺乏大型隨機對照研究[15]。一項多中心回顧性研究顯示，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，超過一半的患者基本腎完全恢復，而其余患者仍處于腎衰竭狀態(tài)，而幾乎一半未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者仍在進行透析，但早期治療能延緩間質(zhì)纖維化的進展[16]。該患者停用雷貝拉唑且予甲潑尼龍琥珀酸鈉及對癥治療，治療5 周后復查血肌酐下降到107.9 μmol·L－1，與最高值相比下降了53%，尿素氮、血鉀恢復正常。

3 小結(jié)

PPIs-AKI 后若未及時處理，隨著時間的推移，急性炎癥和腎小管間質(zhì)損傷會導致腎間質(zhì)纖維化和慢性間質(zhì)性腎炎，最終發(fā)展成終末期腎病[17]。在臨床工作中，應嚴格把握PPIs 適應證，避免合用其他腎毒性藥物，定期監(jiān)測腎功能。