1例卵巢癌伴不完全性腸梗阻患者化療止吐方案的制訂及用藥分析

蔡先惠，葉軼青（.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部，杭州 30003；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，杭州 30006）

卵巢癌（ovarian cancer）是常見的婦科腫瘤，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已存在局部或遠(yuǎn)處播散，五年生存率僅為49%[1]。惡性腸梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是晚期卵巢癌常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%～50%[2-4]。化療是卵巢癌治療的重要手段，能夠延緩復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期。臨床上合并腸梗阻的腫瘤患者，在身體可耐受時(shí)通常繼續(xù)化療；而體質(zhì)較差的則可能因無(wú)法耐受正規(guī)化療而最終死于這種并發(fā)癥。因此，除積極治療外，盡量消除可能加重腸梗阻的因素來(lái)保證化療的可持續(xù)性顯得尤為重要。止吐藥物是卵巢癌化療過(guò)程中不可或缺的輔助藥物，在發(fā)揮抑制惡心嘔吐作用的同時(shí)，部分藥物可能通過(guò)影響腸道蠕動(dòng)加重腸梗阻。然而，目前尚未見專門針對(duì)此類患者如何選擇化療止吐藥物的報(bào)道。因此，本文通過(guò)1 例晚期卵巢癌伴不完全性腸梗阻患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)例，探討臨床藥師如何通過(guò)參與化療止吐方案的制訂，保障用藥的安全有效，改善患者的生存質(zhì)量。

1 病例資料

患者，女，年齡58 歲，身高163 cm，體質(zhì)量52 kg，體表面積1.56 m2。2021年10月21日于本院行經(jīng)腹卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后病理診斷：卵巢惡性腫瘤ⅢC 期（漿液性癌，G3），建議術(shù)后行輔助化療。2021年10月28日患者胃納不佳，進(jìn)食后中下腹部持續(xù)性脹痛，伴惡心嘔吐，肛門排氣排便減少。10月30日因行化療入院。既往史：既往體健，無(wú)高血壓病、腎病、糖尿病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史；家族史：父親15年前患食道癌，已行手術(shù)。入院診斷：① 不完全性腸梗阻；② 卵巢惡性腫瘤ⅢC 期（漿液性癌，G3）術(shù)后。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1～2日：患者體溫正常，感腹脹，偶有惡心嘔吐，有少量排氣排便。入院血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.7×109·L－1，血小板計(jì)數(shù)520×109·L－1，血漿D-二聚體測(cè)定（D-Dimer）2.78 mg·L－1，纖維蛋白原4.35 g·L－1；生化指標(biāo)：降鈣素原（PCT）0.07 ng·mL－1，超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）8.3 mg·mL－1；全腹部CT 平掃：陰道殘端，盆底及腸系膜符合術(shù)后炎癥表現(xiàn)，不排除小腸梗阻可能；VTE 評(píng)分中危。禁食，予氨基酸注射液（250 mL ivgtt qd）聯(lián)合20%脂肪乳（C14-24）（100 mL ivgtt qd）腸外營(yíng)養(yǎng)支持；予那屈肝素鈣注射液（4100 IU sc qd）預(yù)防性抗凝治療；予注射用頭孢西丁鈉（2 g ivgtt q8 h）預(yù)防感染。

入院第3～7日：第3日，患者體溫正常，腹脹較前好轉(zhuǎn)，無(wú)惡心嘔吐，有少量排氣排便。血液生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）57 U·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）45 U·L－1。改流食，予復(fù)方甘草酸苷注射液（60 mL ivgtt qd）改善肝功能。第4日，患者生命體征平穩(wěn)，留置導(dǎo)尿通暢，尿色淡血性。尿常規(guī)示：潛血＋＋＋。臨床藥師考慮尿路出血可能由那屈肝素鈣注射液導(dǎo)致，建議醫(yī)師停用該藥，醫(yī)師采納建議。第7日患者一般情況可，行化療?；煼桨高x擇TC 方案：紫杉醇（270 mg ivgtt once）＋卡鉑（500 mg ivgtt once）?；熐?2 h 及6 h 分別予醋酸地塞米松片（20 mg po）預(yù)防紫杉醇溶媒過(guò)敏，帕洛諾司瓊注射液（0.25 mg iv，d1）、阿瑞匹坦（125 mg po，d1；80 mg po，d2～3）、地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg iv，d1）及醋酸地塞米松片（3.75 mg po，d2～4）預(yù)防性止吐；氨磷?。?00 mg ivgtt once）聯(lián)合還原型谷胱甘肽（1.2 g ivgtt once）護(hù)肝減毒。

化療后患者無(wú)明顯不適，于第2日出院。出院后第5日電話隨訪，患者無(wú)明顯惡心嘔吐及其他不適。

3 用藥分析

3.1 化療止吐方案制訂

卵巢癌的初次治療原則：以手術(shù)為主，輔助化療，強(qiáng)調(diào)綜合治療[5]。根據(jù)我國(guó)《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》：紫杉醇聯(lián)合卡鉑為一線化療首選方案。本例患者遵循指南選用TC 方案（紫杉醇175 mg·m－2，ivgtt；卡鉑：AUC＝5，ivgtt）合理。

目前，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于普通患者的化療止吐方案都有明確的推薦[6-10]。然而，對(duì)于合并腸梗阻的腫瘤患者，如何選擇化療止吐藥物并未提及。根據(jù)作用機(jī)制，臨床上常用的止吐藥物大致分為5-HT3 受體拮抗劑、NK-1 受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、非典型抗精神病藥物、苯二氮?類藥物、吩噻嗪類藥物、其他類型的止吐藥物等[9]。根據(jù)《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019 版）》以及《化療所致惡心嘔吐的藥物防治指南》[9-10]：紫杉醇屬于低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，卡鉑（AUC＝5）屬于高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，首選5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1 受體拮抗劑的聯(lián)用方案。而對(duì)于該患者，該方案是否合適以及如何選擇具體藥物仍是亟待解決的問(wèn)題。

3.2 具體止吐藥物選擇

3.2.1 地塞米松 糖皮質(zhì)激素最初作為抗炎藥物廣泛應(yīng)用于臨床，早期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)地塞米松在預(yù)防化療藥物引起的惡心嘔吐方面有良好的效果[11-12]。糖皮質(zhì)激素預(yù)防惡心嘔吐的具體機(jī)制目前尚不明確，可能與減少化療過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，直接作用于孤束核，減少5-HT 的分泌等作用相關(guān)[13]。根據(jù)2021年國(guó)外相關(guān)指南，對(duì)于惡性腸梗阻的晚期癌癥患者，控制惡心嘔吐時(shí)可考慮用地塞米松[14]。有回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期上皮性卵巢癌合并小腸腸梗阻的患者，地塞米松能夠很好地控制腸梗阻的癥狀[15]。

考慮患者用藥依從性及便利性，以及止吐方案中阿瑞匹坦與地塞米松的相互作用，選擇化療當(dāng)日肌內(nèi)注射地塞米松10 mg，第2～4日每日早晨口服地塞米松3.75 mg 的給藥方案，該方案符合指南高致吐方案推薦用法。

3.2.2 帕洛諾司瓊等5-HT3 受體拮抗劑 自第一個(gè)5-HT3 受體拮抗劑昂丹司瓊問(wèn)世以來(lái)，其良好的止吐效果使得5-HT3 受體拮抗劑逐漸成為化療止吐藥物的基石[16]。5-HT3 受體位于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和外周迷走神經(jīng)末梢。該藥物通過(guò)抑制中央和周圍神經(jīng)局部神經(jīng)元的5-HT3 受體，抑制嘔吐[17]。5-HT3 受體廣泛存在于胃腸道，能否使用此類藥物以及如何選擇具體藥物尚未知。筆者先研讀藥品說(shuō)明書，總結(jié)歸納這類藥物使用禁忌和相關(guān)注意事項(xiàng)（見表1），發(fā)現(xiàn)不同廠家的說(shuō)明書存在一定出入：昂丹司瓊、格拉司瓊及阿扎司瓊的國(guó)產(chǎn)品種禁用于腸梗阻，而原研藥則未有此項(xiàng)禁忌。

表1 5-HT3 受體拮抗劑類藥物說(shuō)明書禁忌證信息歸納Tab 1 Summary of contraindications for 5-HT3 receptor antagonists

搜索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普醫(yī)藥等數(shù)據(jù)庫(kù)，2014年一篇案例報(bào)道提到，一名29 歲妊娠21 周的孕婦連續(xù)3 個(gè)月口服4～8 mg·d－1劑量的昂丹司瓊后發(fā)生腸梗阻，懷疑與昂丹司瓊有關(guān)[18]。與之相矛盾的是，有研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后腸梗阻的小鼠模型上，分別皮下注射昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊，能夠改善腸道局部炎癥，促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)[19]。此外，并未發(fā)現(xiàn)更多5-HT3 受體拮抗劑導(dǎo)致腸梗阻的病例報(bào)道。

基于目前的數(shù)據(jù)資料，藥師認(rèn)為常規(guī)劑量的5-HT3 受體拮抗劑短期用于卵巢癌伴不完全腸梗阻的患者可能是安全的。相較于第一代5-HT3 受體拮抗劑，第二代藥物帕洛諾司瓊具有受體親和力強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)[20]；且國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書中腸梗阻均非使用禁忌，目前也尚未有其導(dǎo)致或加重腸梗阻的相關(guān)報(bào)道。因此藥師建議選擇帕洛諾司瓊。根據(jù)國(guó)內(nèi)指南，高致吐用藥方案中帕洛諾司瓊可選擇首日靜脈推注0.25 mg 或者口服0.5 mg，該患者采取第一種給藥方案。

3.2.3 阿瑞匹坦等其他NK-1 受體拮抗劑 NK-1受體拮抗劑在不同止吐指南中均為一線推薦藥物，其止吐機(jī)制為神經(jīng)遞質(zhì)P 物質(zhì)通過(guò)與中樞系統(tǒng)NK-1 受體結(jié)合將信號(hào)傳遞到催吐化學(xué)感受區(qū)和嘔吐中樞從而引發(fā)惡心嘔吐，而NK-1 受體拮抗劑通過(guò)阻斷P 物質(zhì)的結(jié)合發(fā)揮作用[21]。然而，目前關(guān)于NK-1 受體拮抗劑在腸梗阻患者中的安全有效性的研究較少。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿瑞匹坦300 mg·d－1口服的耐受性良好，且不良反應(yīng)與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。同時(shí)，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿瑞匹坦在健康受試者中不會(huì)引起胃、小腸或結(jié)腸推進(jìn)功能的重大改變[23]。此外，也尚未見到引起或加重腸梗阻的病例報(bào)道。就有限資料評(píng)估，目前該藥相對(duì)安全。因此藥師建議選擇阿瑞匹坦。根據(jù)藥品說(shuō)明書，阿瑞匹坦的用法為首日口服125 mg，第2～3日每日口服80 mg，該患者用藥方案遵循這一用法。

3.3 止吐方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

止吐藥物的主要不良反應(yīng)包括胃腸道不適、心血管異常、代謝異常等，臨床藥師制訂了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。除常規(guī)監(jiān)測(cè)患者基本體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外，因該患者存在腸梗阻，應(yīng)特別關(guān)注是否出現(xiàn)腹脹腹痛等消化道癥狀，并及時(shí)采取相應(yīng)措施。同時(shí)，做好患者及家屬的溝通工作，減輕患者的恐慌焦慮情緒，并通過(guò)隨訪的方式了解患者止吐治療的情況，并根據(jù)患者情況予以相應(yīng)指導(dǎo)。

3.4 其他止吐藥物分析

MASCC《晚期癌癥患者惡性腸梗阻的藥物管理》2021年更新版推薦甲氧氯普胺、氟哌啶醇、奧氮平用于止吐[14]，因此藥師也對(duì)以上藥物是否適用于腸梗阻患者進(jìn)行分析。

3.4.1 甲氧氯普胺 甲氧氯普胺為多巴胺D2受體抑制劑、5-HT3 受體弱抑制劑，同時(shí)還具有5-HT4受體激動(dòng)效應(yīng)[24]。止吐的同時(shí)能夠促進(jìn)胃蠕動(dòng)和排空，提高腸內(nèi)容物的通過(guò)率，適用于不完全性梗阻；但因可能引起錐體外系不良反應(yīng)并不作為常規(guī)預(yù)防藥物，可在出現(xiàn)惡心嘔吐時(shí)選用[25]。

3.4.2 氟哌啶醇 氟哌啶醇為經(jīng)典抗精神病藥物，通過(guò)阻斷多巴胺D2 受體發(fā)揮作用[26]。在惡性腸梗阻中，通常用于突發(fā)性惡心和嘔吐。有案例報(bào)道，氟哌啶醇在治療1 名74 歲術(shù)后譫妄癥時(shí)患者發(fā)生腸梗阻，可能與腎功能不全導(dǎo)致氟哌啶醇在體內(nèi)累積有關(guān)[27]。此外，還有1 名83 歲的老年患者在使用氟哌啶醇治療精神分裂癥期間發(fā)生麻痹性腸梗阻[28]。雖然在惡性腸梗阻的姑息治療中氟哌啶醇止吐療效不錯(cuò)，但在有其他藥物可選擇時(shí)，不推薦氟哌啶醇。

3.4.3 奧氮平 奧氮平是第二代抗精神病，它對(duì)多巴胺、5-HT、腎上腺素α、組胺以及毒蕈堿等多種受體都具有中度到高度的親和力，可用于難治性惡心的治療[26]。藥品說(shuō)明書提到，因其抗膽堿能活性，建議前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關(guān)病癥的患者慎用奧氮平。一項(xiàng)回顧性研究探討奧氮平在合并不完全性腸梗阻的腫瘤患者中的止吐效果，發(fā)現(xiàn)其有潛在療效[29]。此外，未見奧氮平引起腸梗阻或加重腸梗阻的相關(guān)報(bào)道。因此，在止吐效果不佳時(shí)，可考慮應(yīng)用奧氮平。

3.5 治療藥物建議

奧曲肽是惡性腸梗阻的一線用藥，它能夠抑制胃腸道消化液分泌，減輕腸擴(kuò)張，減慢腸道蠕動(dòng)和緩解腸壁水腫，通常也能夠很好地減輕惡心嘔吐[30]。藥師建議在該患者的初始治療中，可加用奧曲肽治療腸梗阻。然而，奧曲肽用于腸梗阻的治療仍屬于超說(shuō)明書用藥，用藥前需與患者簽署知情同意書，規(guī)避相應(yīng)醫(yī)療糾紛隱患。

4 結(jié)論

合并腸梗阻的卵巢癌患者在臨床上并不少見，合理的止吐藥物選擇對(duì)于提高這類患者的生存質(zhì)量、保障化療的可持續(xù)性具有重要意義。本案例中，臨床藥師通過(guò)查房參與卵巢癌伴不完全性腸梗阻患者的化療過(guò)程，利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)從化療止吐方案的制訂、止吐藥物的選擇、治療藥物的調(diào)整等方面給予醫(yī)師建議，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，幫助患者順利完成治療，促進(jìn)臨床合理用藥，以期為這類患者的止吐治療提供參考。