基于腸道菌群的黃酮類化合物生理功能研究進展

李 濤， 李綺麗， 張 群， 賴燈妮， 鄧放明， 單 楊

（1 湖南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院 長沙410125 2 湖南省農(nóng)產(chǎn)品加工研究所 長沙410125 3 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院 長沙410128 4 果蔬貯藏加工與質(zhì)量安全湖南省重點實驗室 長沙410125 5 湖南省果蔬加工與質(zhì)量安全國際科技創(chuàng)新合作基地 長沙410125）

黃酮類化合物是一類具有2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)的化合物，主要包括黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、黃酮、異黃酮、花青素6 大類，以結(jié)合態(tài)或游離態(tài)的形式廣泛存在于水果、蔬菜、茶葉及各類植物性加工食品中，是植物多酚的重要組成部分[1-2]。大量研究表明，黃酮類化合物具有抗氧化[3]、降血脂[4]、抗癌[5]、抗炎[6]和抑菌[7]等多種功效，在預(yù)防腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等慢性疾病方面發(fā)揮有益作用[8-9]。然而，黃酮類化合物主要以糖苷形式存在，經(jīng)人體攝入后，只有5%～10%被直接吸收，生物利用度極低[10]，黃酮類化合物在體內(nèi)如何代謝吸收，進而發(fā)揮其多種生理功能，一直是研究人員迫切想解決的問題。近年來，眾多研究表明黃酮類化合物在腸道菌群的作用下分解或代謝成游離態(tài)的黃酮小分子或次級代謝產(chǎn)物， 通過與胃腸道細胞表面的特定受體相結(jié)合， 影響多個基因的表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮其生理功能[11-13]。 本文通過廣泛查閱國內(nèi)外文獻， 綜述黃酮類化合物與腸道菌群的相互作用， 以及黃酮類化合物通過調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防多種高發(fā)疾病的作用機制。

1 腸道菌群及功能

人體是一個巨大的微生態(tài)系統(tǒng)， 人的腸道不僅是消化吸收的重要場所， 也是人類菌群的最大儲藏庫[14]，人體腸道里生活著大約1 000 種細菌，統(tǒng)稱為腸道菌群，總重量約為1.5 kg，其細胞總數(shù)為1014～1015個， 大約是人體自身細胞總數(shù)的10倍， 其編碼的基因總數(shù)量是人體自身攜帶基因總數(shù)的100 倍左右， 因此又被稱為人的“第二基因組”[15-16]。

人體腸道菌群主要包括厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）6 大類。其中，厚壁菌門和擬桿菌門是最主要的2 個菌門， 占整個腸道菌群的80%～90%[17]。

腸道菌群與生物體互利共生、相互依存，共同維護著整個機體的動態(tài)平衡狀態(tài)。一方面，生物體能為腸道菌群的生長繁殖提供能量和營養(yǎng)環(huán)境，另一方面，腸道菌群也能調(diào)節(jié)和保護人體健康[18]。腸道菌群是人體重要的代謝“器官”，為代謝各個環(huán)節(jié)提供底物、酶和能量[19]；腸道菌群是人體重要的“免疫屏障”，腸道黏膜屏障與人體免疫系統(tǒng)密不可分[20]；腸道菌群及其代謝產(chǎn)物不僅能參與調(diào)節(jié)細胞生長發(fā)育、腸道淋巴組織的形成，更與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[21-22]，其中最典型的就是肥胖和糖尿病[23-24]。

2 黃酮類化合物與腸道菌群的相互作用

黃酮類化合物作為功能性物質(zhì)， 在人體多種生理功能的發(fā)揮主要依賴于腸道微生物的代謝轉(zhuǎn)化； 同時黃酮類化合物及其代謝產(chǎn)物又能通過改變腸道菌群構(gòu)成和酶活性進一步影響人體健康[25]。

2.1 腸道菌群對黃酮類化合物的代謝轉(zhuǎn)化

黃酮類化合物經(jīng)人體攝入后， 只有極少部分能直接被十二指腸吸收進入血液， 剩余的大部分則被腸道菌群代謝及轉(zhuǎn)化成酚酸等小分子[26]。 黃酮類化合物在體內(nèi)的代謝， 在大多數(shù)情況下并非通過單一菌群發(fā)揮作用， 而是多種腸道微生物相互作用、 共同協(xié)作， 一起完成復(fù)雜的代謝過程。Santangelo 等[27]總結(jié)眾多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：槲皮素能在鏈球菌S-2、乳酸菌L-2、雙歧桿菌B-9 和擬桿菌JY-6 等腸道菌群的作用下， 轉(zhuǎn)化成3，4-二羥基苯乙酸、3，4-二羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、3-（3-羥基苯）丙酸等小分子，從而被機體所吸收利用。Wiese 等[28]通過氣質(zhì)聯(lián)用和液質(zhì)聯(lián)用對人體的血漿， 尿液和糞便檢測發(fā)現(xiàn)，5-（3'，4'-二羥基苯基）-戊酸內(nèi)酯是表兒茶素和原花青素B1攝入人體后的重要代謝物，其作用菌群包括鏈球菌屬、乳桿菌屬、真桿菌屬等。 Pereira-Caro 等[29]將橙汁多酚與人糞便微生物在體外厭氧條件下培養(yǎng)并檢測其代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，橙皮素被糞鏈球菌、楔狀桿菌、丁酸弧菌等分解成3-（3'-羥基-4'-甲氧基苯基）丙酸、3-（3'，4'-二羥基苯基） 丙酸和3-（3'-羥基苯基）丙酸。表1 總結(jié)了參與6 大黃酮類化合物代謝的主要腸道菌群及代謝產(chǎn)物。

表1 參與黃酮類化合物代謝的腸道菌群種類及產(chǎn)物Table 1 Species and products of gut microbiota involved in the metabolism of flavonoids

腸道菌群能產(chǎn)生多種酶系，如糖苷酶（α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶）、 還原酶（硝基還原酶、偶氮還原酶）、醛酸酶和羥基酶等，黃酮類化合物在這些酶的作用下發(fā)生一系列反應(yīng)，其中最主要的方式為水解、還原和裂解反應(yīng)。如橙皮苷，柚皮苷能被α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖苷酶水解為苷元。葛根素、大豆苷和黃芩苷分別被C-糖苷酶、β-糖苷酶和β-葡萄糖醛酸苷酶水解成苷元[30]。

通常情況下， 結(jié)合態(tài)的黃酮大分子在腸道菌群的作用下會首先被糖苷酶水解生成苷元， 然后經(jīng)過C 環(huán)還原加氫、開環(huán)裂解等過程生成酚酮類，進一步酶解生成酚酸及乙苯衍生物[31]。 如蘆丁在腸道中經(jīng)α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖苷酶水解后去蕓香糖生成槲皮素， 然后還原加氫生成二氫槲皮素， 再在異構(gòu)酶的作用下形成3，4-二羥苯基-戊內(nèi)酯，最后氧化開裂形成3，4-二羥基苯乙酸和間苯三酚[32]。 大豆苷在β-葡萄糖苷酶水解下生成大豆苷元，接著被大豆苷元還原酶還原成R（-）-二氫大豆苷元，然后在消旋酶作用下轉(zhuǎn)變成S（-）-二氫大豆苷元，進一步在二氫大豆苷元還原酶的作用下生成S（-）-四氫大豆苷元，最后發(fā)生去酮基反應(yīng)轉(zhuǎn)化為S（-）-雌馬酚[33]。 除此之外，兒茶素在腸道代謝過程中會發(fā)生脫羥基反應(yīng)， 異黃酮還原產(chǎn)物會發(fā)生去酮基反應(yīng)，乙?；?、甲基化和糖基化反應(yīng)也常常出現(xiàn)在黃酮類化合物的代謝反應(yīng)中。

總之， 腸道菌群能促進更多有活性的黃酮代謝產(chǎn)物在人體中釋放， 增強黃酮成分及其代謝產(chǎn)物的生物活性，并降低有害物質(zhì)的毒性及產(chǎn)生，腸道菌群對提高黃酮類化合物在體內(nèi)的代謝吸收、生物利用度和功效等具有重要作用。

2.2 黃酮類化合物對腸道菌群結(jié)構(gòu)及酶系統(tǒng)的影響

2.2.1 黃酮類化合物對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響 黃酮類化合物調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的機制主要包括2個方面： 一方面黃酮類化合物通過破壞有害菌細胞膜的脂質(zhì)雙分子層或影響其細胞膜的通透性等方式抑制腸道中大腸桿菌、 金黃色葡萄球菌等有害菌群的生長[41-42]，降低致病菌對機體的生物毒性； 另一方面黃酮類化合物為腸道菌群提供代謝底物， 促進雙歧桿菌、 乳酸桿菌等有益菌群的生長， 從而優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)， 維持腸道菌群的穩(wěn)定，對健康產(chǎn)生積極意義[43]。 Zhao 等[44]為了評價槲皮素和白藜蘆醇對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用， 采用16S rRNA 基因測序?qū)istar 大鼠檢測發(fā)現(xiàn)：經(jīng)槲皮素和白藜蘆醇聯(lián)合干預(yù)10 周后，厚壁菌門及厚壁菌門與擬桿菌門的比例均呈顯著下降， 同時與飲食引起肥胖相關(guān)的脫硫弧菌、氨基酸球菌、紅蝽菌、嗜膽菌、毛螺旋菌的相對豐度也顯著降低，證明槲皮素和白藜蘆醇聯(lián)合使用能改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖并有效恢復(fù)腸道菌群失調(diào)。 Tzounis 等[45]采用隨機、雙盲、交叉、對照干預(yù)對22 名健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，在攝入高濃度可可黃烷醇（494 mg/d）4 個周后，其體內(nèi)的雙歧桿菌（P ＜0.01）和乳酸桿菌（P ＜0.001）數(shù)量相對于低劑量組（23 mg/d）顯著增加，而梭狀芽孢桿菌數(shù)量顯著減少（P ＜0.001），同時高劑量組血漿中甘油三酯和C 反應(yīng)蛋白濃度顯著降低， 提示可可黃烷醇對于調(diào)節(jié)甘油三酯和高脂血脂有重要作用。 Firrman 等[46]研究柚皮素對共生腸道微生物生長和基因表達發(fā)現(xiàn)： 柚皮素對鏈狀雙歧桿菌的生長有輕度增強作用， 而對糞腸球菌有嚴重的抑制作用，同時通過單分子RNA 測序分析， 在柚皮素的作用下鏈狀雙歧桿菌上調(diào)了參與細胞代謝、DNA 修復(fù)和分子運輸?shù)幕颍抡{(diào)了參與胸苷生物合成和代謝的基因； 葡萄球菌上調(diào)了參與轉(zhuǎn)錄和蛋白轉(zhuǎn)運的通路， 下調(diào)了負責(zé)糖轉(zhuǎn)運和嘌呤合成的基因。 Chen 等[47]以雄性Wistar 大鼠為研究對象， 通過試驗發(fā)現(xiàn)補充矢車菊素能顯著增加大鼠腸道中NK4A136 毛螺旋菌和放線菌的相對豐度， 從而保護3-氯-1，2-丙二醇引起的腸道黏膜損傷，抑制大鼠腸道菌群失調(diào)。表2 歸納了主要黃酮類化合物對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響。

表2 黃酮類化合物對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響Table 2 Effects of flavonoids on composition of gut microbiota

2.2.2 黃酮類化合物對腸道菌群酶系統(tǒng)的影響腸道菌群可產(chǎn)生與宿主能量代謝、 物質(zhì)代謝及遺傳信息轉(zhuǎn)運等生理過程密切相關(guān)且種類繁多的酶， 而黃酮類化合物對腸道菌群產(chǎn)生的酶具有調(diào)節(jié)作用，主要通過以下3 條途徑：1）黃酮類化合物能直接作用于某些腸道代謝酶抑制其活性；2）黃酮類化合物通過改變腸道菌群的構(gòu)成（種類和豐度）， 進而使其代謝酶的種類和數(shù)量發(fā)生相應(yīng)變化；3） 黃酮類化合物還能與腸道中的金屬離子螯合作用生成復(fù)合物[54]，抑制某些腸道菌群的生長從而影響其酶活性， 或使得某些以金屬離子作為輔酶的微生物酶系由于缺乏輔基而無法合成，最終影響腸道內(nèi)的一系列酶化反應(yīng)[55]。Li 等[56]探究了山桑子花青素提取物在老年大鼠中通過調(diào)節(jié)腸道菌群對腸道屏障功能和消化酶活性的影響， 試驗發(fā)現(xiàn)與對照組相比， 攝入中劑量花色素 【20 mg/（kg·d）】后對米曲霉菌、乳酸菌、擬桿菌、梭桿菌-1、擬桿菌-s24-7 和毛螺菌-NK4A136 等腸道有益菌的生長有促進作用， 而疣微菌和廣古菌等有害菌的生長則被抑制；同時腸道中與消化相關(guān)的α-葡萄糖苷酶，β-葡萄糖苷酶，α-半乳糖苷酶，β-半乳糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性均顯著降低。Kravchenko 等[57]研究了槲皮素對高果糖飲食的大鼠體內(nèi)細菌糖苷酶活性的影響， 結(jié)果表明加入20%的果糖溶液喂養(yǎng)（模型組）20 周后，其腸道內(nèi)β-半乳糖苷酶，β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性分別降低了35%，46%和31%，而加入槲皮素（34 mg/kg bw）共同喂養(yǎng)后3 種酶的活性相比模型組，分別提高了60%，100%和47%，說明槲皮素能恢復(fù)高糖飲食對大鼠盲腸菌群糖基水解酶活性的抑制作用， 其原因很可能是槲皮素能增加酶活性載體的種類。

3 黃酮類化合物通過腸道菌群干預(yù)多種疾病的機制

隨著生活水平的日益提高， 腸道菌群與健康的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。 在過去的十多年里，有關(guān)腸道菌群與疾病的研究急劇增多，重磅發(fā)現(xiàn)層出不窮。 腸道菌群不僅參與宿主的物質(zhì)代謝和能量代謝， 更重要的是腸道微環(huán)境的紊亂會導(dǎo)致肥胖、二型糖尿病、腸道疾病及心血管疾病等的發(fā)生[58-60]，甚至腸道菌群的失衡還與阿爾茲海默癥、抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)[61]。 隨著研究的不斷深入， 大量試驗證明黃酮類化合物能通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮其抗氧化、降血脂、調(diào)血糖、抑炎癥等生理功效，從而預(yù)防多種疾病。

3.1 肥胖

肥胖作為一個全球性的公共健康問題， 在世界各國快速蔓延，中國肥胖人數(shù)已超過3 億，高居全球榜首。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群與肥胖的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)。 繼Gordon 教授團隊在2004年首次證實了腸道菌群作為一個“內(nèi)化的環(huán)境因子”能通過調(diào)控小鼠的基因表達來調(diào)節(jié)脂肪的合成與消耗后[62-63]，Cani 等[64]于2007年發(fā)現(xiàn)腸道病原菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進入血液后會引起低度慢性炎癥， 進而導(dǎo)致小鼠肥胖和胰島素抵抗。 2017年，F(xiàn)luitman 等[65]證明腸道菌群還能間接通過信號分子（如短鏈脂肪酸和膽汁酸）影響能量的攝入、儲存和消耗。這些研究提示腸道菌群通過直接調(diào)控宿主代謝基因及相關(guān)信號分子、 誘發(fā)慢性炎癥，進而促進脂肪合成和抑制脂肪消耗，并對胰島素受體和血管造成損傷， 最終導(dǎo)致肥胖及相關(guān)代謝疾病的發(fā)生和發(fā)展。

近年來， 通過黃酮類化合物調(diào)節(jié)腸道菌群治療肥胖的研究不斷增多。 Masumoto 等[66]發(fā)現(xiàn)添加0.5%蘋果原花青素喂養(yǎng)20 周后不僅減輕了高脂肪/高蔗糖喂養(yǎng)C57BL/6J 肥胖小鼠的體重和慢性炎癥（脂多糖的合成和腸道通透性），而且還降低了與胰島素抵抗相關(guān)內(nèi)源性代謝物的水平。 進一步利用16S rRNA 基因測序顯示， 蘋果原花青素顯著降低了厚壁菌門/擬桿菌門的比例，并使阿克曼氏菌的比例增加了8 倍。 說明蘋果原花青素能通過調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道代謝組對超重和代謝綜合征產(chǎn)生有益的影響。 Cheng 等[67]和Zhang 等[68]在研究（-）-表沒食子兒茶素3-O-（3-O-甲基）沒食子酸酯（EGCG3"Me）作用于高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型發(fā)現(xiàn)：EGCG3"Me 能促進短鏈脂肪酸的生成， 誘導(dǎo)雙歧桿菌和乳桿菌/腸球菌組的增殖，并抑制普雷沃氏菌屬、 溶組織梭狀芽孢桿菌和梭狀真桿菌的生長，同時EGCG3"Me 能有效減輕小鼠體重，改善腸道生態(tài)紊亂，顯著降低厚壁菌門和擬桿菌門的比例，說明EGCG3"Me 能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，促進腸道生態(tài)平衡并改善宿主肥胖。

3.2 二型糖尿病

二型糖尿病 （Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島β 細胞被破壞，胰島素分泌減少或胰島素抵抗引起的糖脂代謝疾病。 T2DM 同樣與腸道菌群關(guān)系緊密， 人體腸道微生物組成和多樣性變化，如擬桿菌門與厚壁菌門比值降低、產(chǎn)丁酸鹽菌減少等，與T2DM 的嚴重程度密切相關(guān)[69]。Larsen 等[70]采用實時定量PCR 和16S rRNA 基因測序?qū)Ρ日＝M和T2DM 組（年齡和身體質(zhì)量指數(shù)不同的成年男性各18 名）腸道菌群發(fā)現(xiàn)：T2DM組的厚壁菌門細菌數(shù)量明顯減少， 擬桿菌門細菌數(shù)量顯著增多， 擬桿菌門與厚壁菌門比值與血糖濃度呈顯著正相關(guān)， 同時β-變形菌類高度富集，且與血糖呈顯著正相關(guān)。 此外腸道菌群失調(diào)會產(chǎn)生內(nèi)毒素，引起持續(xù)性炎癥反應(yīng)，造成胰島β 細胞功能和糖代謝紊亂。 研究發(fā)現(xiàn)黃酮類能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和抑制炎癥從而改善T2DM。Anhê 等[71]研究了蔓越莓提取物（CE，主要成分為黃酮醇和原花青素）對高脂/高糖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的影響。 通過口服糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)，CE 能改善小鼠的高胰島素血癥，并提升胰島素耐受量，降低胰島素抵抗， 同時CE 還降低了腸道中甘油三酯含量， 減輕了腸道炎癥和氧化應(yīng)激。 此外， 通過16S rRNA 測序發(fā)現(xiàn)CE 處理顯著增加了阿克曼氏菌在元基因組樣本中的比例， 說明CE 改善高脂/高糖飲食引起的二型糖尿病與阿克曼氏菌在腸道菌群中的比例顯著增加有關(guān)。

3.3 腸易激綜合癥

腸易激綜合癥 （Irritable bowel syndrome，IBS）是一種腸道功能紊亂型疾病，患病率約為5%～10%，除了表現(xiàn)為腹部疼痛，大便性狀或次數(shù)的改變，還常見有焦慮和抑郁等心理癥狀。 IBS 可源于腸腦溝通紊亂，導(dǎo)致胃腸運動障礙、內(nèi)臟高敏和大腦變化、菌群失調(diào)、黏膜和免疫功能紊亂等也是潛在因素[72]，然而其確切的發(fā)病機制尚不清楚，且缺乏明確的生物學(xué)標(biāo)記[73]。 Malinen 等[74]通過實時熒光定量PCR 檢測發(fā)現(xiàn)：IBS 患者相比對照組表現(xiàn)為腸道中乳酸菌數(shù)明顯下降， 而便秘型IBS 患者表現(xiàn)為韋永氏球菌數(shù)大量增加。Verdú 等[75]發(fā)現(xiàn)相比健康小鼠，IBS 小鼠腸道中出現(xiàn)低水平炎癥，且乳酸菌和擬桿菌顯著減少，而腸桿菌大量增多。Igwe 等[76]總結(jié)了前人的試驗結(jié)果指出花青素能通過促進腸道中雙歧桿菌的增長并抑制溶組織梭狀芽孢桿菌，從而預(yù)防腸易激綜合征。

3.4 心血管疾病

心血管疾?。–ardiovascular disease， CVD）是由心臟及血管病變引起的一系列疾病， 包括高血壓、冠心病、心律失常和心肌病等。 臨床試驗和流行病學(xué)研究表明， 腸道菌群組成的變化與心血管系統(tǒng)的病理有關(guān)（如血栓形成）[77]，不僅如此腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化也被認為是CVD 發(fā)展的主要促成因素。 腸道菌群還通過toll 樣受體2（TLR2） 調(diào)控肝臟合成和血漿中血管性血友病因子（VWF）水平，并導(dǎo)致小鼠血栓生長缺陷[78]。 此外，腸道來源的內(nèi)源性內(nèi)毒素，如脂多糖、吲哚酰硫酸鹽和對甲酚硫酸鹽在動脈粥樣硬化等的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。 長期食用富含黃酮的食物可以預(yù)防CVD，Jeong 等[79]發(fā)現(xiàn)長期食用槲皮素改善了db/db 小鼠的高血糖和血脂異常， 并降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。 然而，槲皮素預(yù)防CVD的機制尚不清楚。Parkar 等[80]在體外模擬人類結(jié)腸發(fā)現(xiàn)， 槲皮素能減少厚壁菌門/擬桿菌門的比值，同時Leone 等[81]還發(fā)現(xiàn)槲皮素能調(diào)節(jié)瘤胃球菌屬，而瘤胃球菌產(chǎn)生的丁酸鹽可以調(diào)節(jié)小鼠肝臟晝夜節(jié)律，進而影響CVD 的發(fā)展，說明黃酮類化合物能調(diào)節(jié)核心腸道菌群的組成， 并與生物鐘相互作用，從而在抑制CVD 的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.5 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥 （Alzheimer disease， AD），又稱老年癡呆，是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進性記憶衰退、 認知和語言障礙及人格改變等癥狀，嚴重影響社交與生活。臨床前和流行病學(xué)證據(jù)表明腸道菌群在宿主認知和AD 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用。腸道菌群能通過“微生物-腦-腸軸（腦腸軸）”影響人的認知和行為，腸道菌群中的某些細菌（如枯草桿菌和大腸桿菌）可分泌大量的淀粉樣蛋白， 它很容易通過體循環(huán)在大腦中積累，參與AD 發(fā)病機制相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)[82-83]。此外， 腸道菌群失調(diào)會引起腸道和血腦屏障的通透性增加， 細菌產(chǎn)生的脂多糖和內(nèi)毒素會增加炎癥細胞因子水平，造成系統(tǒng)性炎癥，同時炎癥因子從腸道轉(zhuǎn)移到大腦，不僅損害血腦屏障，而且通過啟動免疫原性反應(yīng)使神經(jīng)細胞變性， 最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷和退化[84]。 目前有關(guān)黃酮類化合物通過腸道菌群干預(yù)AD 的報道雖然較少， 但黃酮類化合物在調(diào)節(jié)腸道菌群和抑制炎癥方面的功效暗示其在預(yù)防AD 和其它神經(jīng)退行性疾病中極具潛力。Wang 等[85]通過給雄性Sprague-Dawley 大鼠口服葡萄籽提取物（GSPE，主要成分為兒茶素、表兒茶素及兩者的衍生物、原花青素），研究其腸道菌群代謝物在阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白寡聚衰減中的作用， 試驗發(fā)現(xiàn)：GSPE 處理后顯著增加了大鼠腦內(nèi)3-羥基苯甲酸和3-（3'-羥基苯基） 丙酸的含量，且兩者能夠有效地干擾淀粉樣蛋白肽（A 羥丙基蛋白）組裝成神經(jīng)毒素A 聚集體，說明GSPE 在預(yù)防AD 的發(fā)生和發(fā)展中具有潛在作用。

4 結(jié)語

現(xiàn)代社會經(jīng)濟發(fā)展不斷加快， 人們生活水平日益提高， 隨之而來的高壓力快節(jié)奏的生活方式以及高脂高糖的飲食習(xí)慣，使得肥胖、高血壓，糖尿病，心血管疾病等的發(fā)病率急劇升高，嚴重威脅著人們的生活和健康。 黃酮類化合物作為一類安全低毒的天然活性成分， 被廣泛用作功能性膳食補充劑來預(yù)防和輔助治療疾病， 然而極低的生物利用率使其在研究和臨床應(yīng)用中嚴重受阻。 近年來，隨著人們對腸道菌群的深入研究，使我們對黃酮類化合物在體內(nèi)的代謝和功能發(fā)揮有了新的認識。 一方面黃酮類化合物能通過腸道菌群的代謝轉(zhuǎn)化，進而被人體吸收，發(fā)揮多種生理功效；另一方面黃酮類化合物及其代謝產(chǎn)物又會通過影響腸道菌群的組成、 功能及酶的活性進而影響人體健康?？傮w來看，黃酮類化合物作用腸道菌群干預(yù)疾病的研究還處于起步階段， 只是簡單的將腸道菌群的種類、豐度及功能基因的變化與代謝標(biāo)記物、病理指標(biāo)等信息直接關(guān)聯(lián)得出結(jié)論， 缺乏系統(tǒng)性的研究和證據(jù)， 因此仍然存在大量問題需要進一步探索。 相信隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)工具的快速發(fā)展，宏基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)的聯(lián)合應(yīng)用， 將會對黃酮類化合物的代謝機制以及腸道菌群與宿主之間的相互作用有更全面深入的理解[86]，也將有助于人們更好地利用植物中的黃酮類化合物預(yù)防、 緩解甚至治療多種疾病?？梢哉雇?，通過精準(zhǔn)營養(yǎng)和個性化膳食來調(diào)控或重建合理的腸道菌群， 將會成為果蔬營養(yǎng)與人類健康研究的新方向。