山東省研制機(jī)構(gòu)藥品上市許可持有人檢查現(xiàn)狀及問(wèn)題探討

胡敬峰

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

韓瑩

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

周勇

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

肖杰*

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人） 是指取得藥品注冊(cè)證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。持有人制度是指藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的一種管理制度，取得藥品注冊(cè)證書的法人成為上市許可持有人，持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托具備條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。在該制度下，持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)分離管理，持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等其他主體對(duì)各自所處環(huán)節(jié)承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任[1]。

新修訂《藥品管理法》于2019年12月1日開始施行，總則第六條規(guī)定“國(guó)家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度”。這就從法律層面上正式確立了持有人制度，改變了我國(guó)原有的藥品上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁制”的管理模式[2]。

持有人制度作為新修訂《藥品管理法》確定的基本制度、核心制度，如何保證其順利實(shí)施，是持有人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)面臨的新課題。本文歸納了法律法規(guī)對(duì)持有人的要求，統(tǒng)計(jì)分析2020～2021年山東省對(duì)研制機(jī)構(gòu)類持有人檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，整理了持有人制度實(shí)施中存在的常見問(wèn)題，提出持有人的改進(jìn)建議和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管對(duì)策，以促進(jìn)持有人制度的實(shí)施和完善。

新修訂《藥品管理法》規(guī)定持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。

1 法規(guī)要求

新修訂《藥品管理法》和《疫苗管理法》確立了持有人制度，并且對(duì)持有人責(zé)任和義務(wù)提出了明確要求。2020年7月1日施行的新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》則在實(shí)施層面對(duì)持有人作了進(jìn)一步規(guī)定[3-4]。本文歸納了我國(guó)現(xiàn)行法律法規(guī)對(duì)持有人的規(guī)定，主要有以下內(nèi)容。

新修訂《藥品管理法》規(guī)定持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專門人員獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理，對(duì)受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期審核；持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議；持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行；持有人應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施藥品追溯制度；持有人應(yīng)當(dāng)建立年度報(bào)告制度；持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展藥品上市后研究；持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響；持有人應(yīng)當(dāng)開展藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評(píng)價(jià)；對(duì)于存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的藥品，持有人應(yīng)當(dāng)立即停止銷售并依法召回；持有人停止生產(chǎn)短缺藥品的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定向有關(guān)部門報(bào)告；持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。

《疫苗管理法》規(guī)定疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立疫苗電子追溯系統(tǒng)，與全國(guó)疫苗電子追溯協(xié)同平臺(tái)相銜接，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)、流通和預(yù)防接種全過(guò)程最小包裝單位疫苗可追溯、可核查；疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立疫苗質(zhì)量回顧分析和風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告制度；疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定投保疫苗責(zé)任強(qiáng)制保險(xiǎn)；疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立信息公開制度。

新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定委托他人生產(chǎn)制劑的持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證，并對(duì)持有人的法定代表人和主要負(fù)責(zé)人的職責(zé)進(jìn)行了具體規(guī)定。

2 檢查要點(diǎn)

為貫徹落實(shí)新修訂《藥品管理法》，規(guī)范持有人檢查工作，督促持有人履行藥品全生命周期的質(zhì)量安全責(zé)任，國(guó)家藥監(jiān)局于2020年2月發(fā)布了《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見稿）》[5]，作為對(duì)持有人進(jìn)行監(jiān)督檢查的依據(jù)。檢查要點(diǎn)從機(jī)構(gòu)與人員、質(zhì)量保證體系、藥物警戒管理、風(fēng)險(xiǎn)管理、藥品上市后研究、文件與記錄管理、責(zé)任賠償、疫苗上市許可持有人8 個(gè)方面對(duì)持有人的檢查要點(diǎn)進(jìn)行了規(guī)定。檢查要點(diǎn)主要適用于對(duì)委托生產(chǎn)藥品的持有人的監(jiān)督檢查，對(duì)于自行生產(chǎn)藥品的持有人，還應(yīng)符合法律法規(guī)及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

為明確藥品研制機(jī)構(gòu)作為持有人申辦藥品生產(chǎn)許可證的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，山東省藥監(jiān)局于2020年6月印發(fā)了《山東省藥品研制機(jī)構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場(chǎng)檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[6]。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)從質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、藥物警戒管理、藥品上市后研究、責(zé)任賠償11 個(gè)方面對(duì)藥品研制機(jī)構(gòu)持有人許可檢查要點(diǎn)進(jìn)行規(guī)定。

歸納國(guó)家藥監(jiān)局持有人檢查要點(diǎn)和山東省藥品研制機(jī)構(gòu)持有人驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，同時(shí)結(jié)合持有人現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)踐，本文將持有人模式下藥品質(zhì)量管理劃分為持有人質(zhì)量管理體系、受托企業(yè)質(zhì)量管理體系、持有人與受托企業(yè)之間的協(xié)議與溝通三部分。藥品研制機(jī)構(gòu)持有人的檢查主要包括機(jī)構(gòu)與人員、持有人質(zhì)量保證、受托方審核（包括受托方的廠房與設(shè)施設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等）、協(xié)議與溝通、物料管理、文件管理、藥物警戒、上市后研究、責(zé)任賠償?shù)确矫妗?/p>

3 檢查情況

截至2021年底，山東省共有23 家藥品研制機(jī)構(gòu)申請(qǐng)B 類藥品生產(chǎn)許可證，其中已核發(fā)21家， 待核發(fā)2 家。2020～2021年共對(duì)23 家藥品研制機(jī)構(gòu)開展了33 次現(xiàn)場(chǎng)檢查。其中，2020年開展現(xiàn)場(chǎng)檢查14 次，包含12 次藥品生產(chǎn)許可核發(fā)檢查、2 次藥品生產(chǎn)許可變更檢查；2021年開展現(xiàn)場(chǎng)檢查19 次，包含11 次藥品生產(chǎn)許可核發(fā)檢查、4 次藥品GMP 符合性檢查、4 次藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查。檢查情況統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 2020～2021年藥品研制機(jī)構(gòu)持有人檢查數(shù)量統(tǒng)計(jì)

對(duì)23 家藥品研制機(jī)構(gòu)持有人按地市分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)23 家研制機(jī)構(gòu)持有人分布在山東省6個(gè)地市，其中濟(jì)南市研制機(jī)構(gòu)持有人數(shù)量遠(yuǎn)大于其他地市（圖1），山東省其他10 個(gè)地市目前尚無(wú)藥品研制機(jī)構(gòu)持有人，說(shuō)明山東省醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)集中度較高。濟(jì)南市藥品研制機(jī)構(gòu)持有人數(shù)量最多（14 家），說(shuō)明濟(jì)南市作為省會(huì)城市在醫(yī)藥科技、人才、資本方面都有較大吸引力。菏澤市數(shù)量次之（4 家），說(shuō)明菏澤市近些年的醫(yī)藥招商和產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策具有一定成效。

圖1 山東省藥品研制機(jī)構(gòu)持有人地市分布統(tǒng)計(jì)

2020～2021年藥品研制機(jī)構(gòu)持有人各類檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷367項(xiàng)，平均每次現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷11.1項(xiàng)。從機(jī)構(gòu)與人員、質(zhì)量保證（包括持有人質(zhì)量管理、受托方審核、協(xié)議與溝通）、物料管理、文件管理、藥物警戒、上市后研究、責(zé)任賠償9 個(gè)方面對(duì)檢查缺陷項(xiàng)目進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)情況見圖2。

圖2 研制機(jī)構(gòu)持有人檢查缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)

從缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，目前藥品研制機(jī)構(gòu)持有人缺陷集中的方面依次是質(zhì)量保證（協(xié)議與溝通）、文件管理、質(zhì)量保證（持有人質(zhì)量管理）、質(zhì)量保證（受托方審核）、物料管理、機(jī)構(gòu)與人員、藥品上市后研究、責(zé)任賠償、藥物警戒管理。質(zhì)量保證（包括持有人質(zhì)量管理、受托方審核、協(xié)議與溝通）方面缺陷項(xiàng)目最為集中，共205 項(xiàng)，占總?cè)毕蓓?xiàng)目的55.8%。說(shuō)明在持有人制度實(shí)施的初期，持有人質(zhì)量體系尚不完善，質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多，質(zhì)量體系建設(shè)是現(xiàn)階段持有人質(zhì)量管理的首要任務(wù)。文件管理方面的缺陷有74 項(xiàng)，占比20.2%。本文統(tǒng)計(jì)的33 份檢查報(bào)告中均有文件管理方面的缺陷項(xiàng)目，說(shuō)明文件管理不到位，尤其是文件制定不規(guī)范、不合理或者不具可操作性是現(xiàn)階段持有人文件管理中存在的普遍問(wèn)題。物料管理方面的缺陷主要是持有人對(duì)物料供應(yīng)商管理不到位，供應(yīng)商檔案不完整、供應(yīng)商審計(jì)不充分或未審計(jì)，持有人與受托方在物料采購(gòu)、驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行等方面的責(zé)任劃分不清晰，持有人對(duì)上市放行程序規(guī)定不明確等。機(jī)構(gòu)與人員方面的缺陷主要體現(xiàn)在部分持有人仍然按照藥品研制的模式設(shè)置部門與人員，質(zhì)量管理部門人員數(shù)量偏少，質(zhì)量管理人員工作經(jīng)驗(yàn)與所持有品種的質(zhì)量管理需求不完全匹配等。藥品上市后研究、責(zé)任賠償、藥物警戒管理等方面的檢查缺陷數(shù)量相對(duì)較少，主要是因?yàn)楝F(xiàn)階段大部分藥品研制機(jī)構(gòu)持有人尚無(wú)產(chǎn)品上市，這些方面的有些檢查要求尚未涉及，持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品上市申請(qǐng)的進(jìn)度不斷完善相關(guān)工作，確保質(zhì)量管理持續(xù)合規(guī)。

4 常見問(wèn)題

4.1 持有人質(zhì)量管理體系不健全

部分研制機(jī)構(gòu)持有人質(zhì)量管理體系不健全，質(zhì)量管理未能涵蓋產(chǎn)品全生命周期，尤其是經(jīng)營(yíng)、儲(chǔ)運(yùn)、上市后研究、藥物警戒等方面管理缺陷項(xiàng)目較多。例如，持有人規(guī)定派員對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)督，但未制定監(jiān)督管理規(guī)程，也未明確現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督人員的職責(zé)；持有人未評(píng)估審核受托運(yùn)輸單位的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力，未與受托運(yùn)輸單位簽訂委托協(xié)議；持有人未對(duì)經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)的變更管理進(jìn)行規(guī)定。

4.2 持有人對(duì)受托方審核評(píng)估不充分

研制機(jī)構(gòu)持有人往往缺乏藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，不能對(duì)受托企業(yè)進(jìn)行有效審核評(píng)估，特別是對(duì)受托企業(yè)的廠房設(shè)施與設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證、生產(chǎn)、文件管理等方面的審核大多不全面、不深入，導(dǎo)致持有人不能有效評(píng)估受托企業(yè)的質(zhì)量管理水平，規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量能力不足[7]。例如，持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的年度審計(jì)不全面，未對(duì)廠房和設(shè)施維護(hù)情況、滅菌柜等關(guān)鍵設(shè)備的再驗(yàn)證情況等進(jìn)行審核確認(rèn)；持有人僅確認(rèn)受托方進(jìn)行了共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但未審核風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否充分合理，實(shí)際受托方在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)未包含研發(fā)品種試生產(chǎn)的共線情況、未考慮共線品種的用藥禁忌。

4.3 持有人與受托方質(zhì)量協(xié)議不全面、溝通機(jī)制不順暢

質(zhì)量協(xié)議是持有人與受托企業(yè)履行雙方所約定的各項(xiàng)活動(dòng)、責(zé)任和義務(wù)的基本依據(jù)。國(guó)家藥監(jiān)局組織制定了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》，用于指導(dǎo)、監(jiān)督持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。實(shí)際檢查中，質(zhì)量協(xié)議未能涵蓋雙方質(zhì)量活動(dòng)的全部?jī)?nèi)容、未能根據(jù)委托品種和企業(yè)的實(shí)際情況調(diào)整協(xié)議條款，甚至質(zhì)量協(xié)議與實(shí)際管理方式不一致的問(wèn)題較為突出。例如，質(zhì)量協(xié)議規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)所有的批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄進(jìn)行歸檔，但實(shí)際持有人僅歸檔電子版掃描件；質(zhì)量協(xié)議規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)將成品檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果告知受托方，但實(shí)際成品檢驗(yàn)由受托方負(fù)責(zé)，檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果應(yīng)由受托方告知持有人。

持有人與受托企業(yè)應(yīng)該建立良好的溝通機(jī)制，使雙方的質(zhì)量管理體系能夠有效對(duì)接。但從目前情況來(lái)看，雙方溝通機(jī)制不夠順暢，特別是對(duì)于文件的審簽、變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施等方面的溝通問(wèn)題較為突出。例如，持有人未制定與受托企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量信息溝通及處置的管理規(guī)程；持有人未根據(jù)偏差的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)規(guī)定偏差發(fā)生時(shí)雙方的通知時(shí)限、溝通程序等。

4.4 文件管理體系不完善

持有人的文件管理體系主要存在兩方面問(wèn)題：一是管理文件未能涵蓋產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、儲(chǔ)運(yùn)、使用的全過(guò)程；二是持有人與受托企業(yè)各自制定文件，不能保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接。例如，持有人未制定穩(wěn)定性考察的管理文件，未規(guī)定持有人和受托企業(yè)在穩(wěn)定性考察中的職責(zé)分工；持有人未對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)制定的工藝規(guī)程、空白批生產(chǎn)記錄進(jìn)行審核和批準(zhǔn)；持有人制定的變更操作規(guī)程與受托生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法有效銜接，未規(guī)定持有人在接到受托生產(chǎn)企業(yè)變更申請(qǐng)后的處理流程等。

5 建議

持有人制度對(duì)于鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置、落實(shí)主體責(zé)任具有重要意義，但制度效能的發(fā)揮也依賴于制度的落實(shí)[8]。根據(jù)檢查常見問(wèn)題，分別從研制機(jī)構(gòu)持有人角度和監(jiān)管角度提出建議，以促進(jìn)持有人制度有效實(shí)施。

5.1 持有人切實(shí)履行主體責(zé)任，對(duì)藥品全生命周期負(fù)責(zé)

一是要健全質(zhì)量管理體系。建議持有人切實(shí)從藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的角度出發(fā)，合理設(shè)置組織機(jī)構(gòu)，成立專門的質(zhì)量管理部門，配備專職質(zhì)量管理人員，構(gòu)建涵蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理體系。此外，持有人在質(zhì)量保證體系建設(shè)中要統(tǒng)籌考慮文件管理體系的搭建、持有人自身質(zhì)量體系建設(shè)、對(duì)受托方的審核評(píng)估、持有人與受托方的協(xié)議和溝通等方面，確保質(zhì)量保證體系能夠有效運(yùn)行。

二是要加強(qiáng)受托企業(yè)的審核和管理。建議持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的審核應(yīng)該包括機(jī)構(gòu)與人員、廠房設(shè)施與設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、發(fā)運(yùn)與召回等一整套體系，通過(guò)審核的方式評(píng)估受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況以及受托生產(chǎn)的藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與委托方的一致性。此外，建議持有人配備具有生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的人員，派員對(duì)委托生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)，及時(shí)了解受托企業(yè)質(zhì)量管理的動(dòng)態(tài)情況。

三是要規(guī)范質(zhì)量協(xié)議并建立溝通機(jī)制。建議持有人與受托方根據(jù)雙方管理方式、品種特點(diǎn)、合作流程簽訂詳細(xì)的委托協(xié)議，協(xié)議應(yīng)涵蓋雙方質(zhì)量管理活動(dòng)中涉及的全部?jī)?nèi)容，并清晰界定雙方的活動(dòng)和義務(wù)。在質(zhì)量管理過(guò)程中，持有人與受托方應(yīng)建立順暢的溝通機(jī)制，簽訂溝通制度文件，明確溝通程序和內(nèi)容，溝通內(nèi)容應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)量管理中出現(xiàn)的偏差、變更、糾正與預(yù)防措施等。

四是要建立完整的質(zhì)量管理文件體系。持有人應(yīng)梳理文件目錄，確保質(zhì)量管理文件沒有遺漏。持有人在文件制定過(guò)程中要考慮與受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行銜接，對(duì)于工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等委托生產(chǎn)品種文件雙方應(yīng)共同審簽，對(duì)于受托方的取樣、偏差控制、變更處理等質(zhì)量管理文件持有人應(yīng)進(jìn)行審核確認(rèn)。

5.2 監(jiān)管機(jī)構(gòu)合理確定檢查頻次和重點(diǎn)，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)

一是建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于持有人持有品種風(fēng)險(xiǎn)、持有品種數(shù)量、受托企業(yè)質(zhì)量管理水平、藥物警戒等因素，對(duì)持有人進(jìn)行分級(jí)分類管理，依據(jù)持有人風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別制定監(jiān)督檢查頻次和檢查深度。

二是各省份對(duì)研制機(jī)構(gòu)持有人藥品生產(chǎn)許可檢查標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，國(guó)家藥監(jiān)局制定的《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)》尚未出臺(tái)，建議國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)持有人制度實(shí)施情況，制定并發(fā)布正式的持有人檢查要點(diǎn)，作為全國(guó)持有人檢查的依據(jù)。

三是建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)對(duì)持有人質(zhì)量管理體系尤其是質(zhì)量保證和文件管理的檢查，引導(dǎo)持有人盡快建立與法規(guī)要求相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，推動(dòng)持有人制度順利實(shí)施。