《2022 NCCN胃癌臨床實踐指南》更新解讀

劉 媛，趙 林

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內科，北京 100730

胃癌的主要病理類型為腺癌，通常根據其解剖部位(賁門/近端或非賁門/遠端)和組織學類型(彌漫型或腸型)進行分類[4]。彌漫型在低風險地區(qū)較為普遍，主要與遺傳因素有關。腸型則在高風險地區(qū)更為常見，通常與環(huán)境因素有關，如幽門螺桿菌感染、吸煙、高鹽攝入及其他飲食因素。由于清潔飲用水、食物保存條件改善等原因，在過去幾十年中，北美和西歐國家的遠端腸型胃癌發(fā)病率顯著下降[2，4- 5]。相反，在中低收入國家遠端腸型胃癌仍占居主導地位[6]。

目前，胃癌的規(guī)范化診治在全球范圍內推廣，基于循證醫(yī)學證據的診療指南成為胃癌臨床實踐決策的重要參考。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年發(fā)布的各種惡性腫瘤臨床實踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的認可和遵循。近日，NCCN胃癌臨床實踐指南再次更新[7]，本文將對新版指南內容，特別是其更新部分進行解讀，以期為臨床實踐提供指導和幫助。

1 診斷與評估的更新

1.1 腹腔鏡探查及細胞學檢查

美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)采用的腫瘤(T)、淋巴結(N)和轉移(M)分期系統(tǒng)是國際公認的癌癥分期標準，也是影響治療決策和預后的主要因素。與既往版本一致，此次新版NCCN胃癌臨床實踐指南仍采用AJCC第8版分期系統(tǒng)[8]。

對于cM0患者，除cTis/cT1a外，指南建議所有患者均應行腹腔鏡探查及細胞學檢查。因腹腔鏡對于隱匿性腹腔轉移腫瘤的敏感性較高，普通CT甚至18F脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機體層掃描(18F-deoxy-glucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)不能替代。斯隆-凱特林癌癥中心開展的一項研究顯示，10年間共657例潛在可切除的胃腺癌患者接受了腹腔鏡分期檢查，31%的患者出現(xiàn)腹腔轉移(M1)[9]。然而，腹腔鏡對于肝轉移和胃周淋巴結轉移的鑒別價值有限。

腹腔鏡探查及細胞學檢查可進一步發(fā)現(xiàn)隱匿性腹腔轉移，從而提高腹腔鏡分期的準確性[10]。腹腔鏡探查及細胞學檢查陽性與胃癌患者的不良預后相關，是根治性切除術后復發(fā)的獨立預測因素。通過化療細胞學檢查轉陰的患者，其疾病特異性生存率顯著提高，但細胞學檢查轉陰患者的治愈率仍較低，此類患者能否從手術中獲益尚不確定[11]。因此，即使無可見的腹腔轉移灶，細胞學檢查陽性也應被視為M1，不建議手術作為初始治療方法。對于考慮采取直接手術切除而不進行術前治療的患者，腹腔鏡探查可能有助于在影像學提示為T3～T4和/或N+的患者中發(fā)現(xiàn)影像學隱匿的腹腔轉移。

由于腹腔鏡探查為有創(chuàng)性手術操作，故針對不同狀態(tài)的患者指南的推薦強度等級不同。對于全身狀態(tài)合適，可切除或潛在可切除的cM0、非cTis/cT1a患者，推薦腹腔鏡探查及細胞學檢查；對于全身狀態(tài)合適，但無法手術切除者，考慮行腹腔鏡探查及細胞學檢查，證據等級由2B類改為2A類；而對于不適合手術者，則不推薦行腹腔鏡探查及細胞學檢查。

1.2 生物標志物檢測

目前，人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)/ERBB2狀態(tài)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)/錯配修復(mismatch repair，MMR)狀態(tài)、程序性死亡[蛋白]配體- 1(programmed death ligand- 1，PD-L1)表達、腫瘤突變高負荷(tumor mutation burden-high，TMB-H)狀態(tài)、神經營養(yǎng)肌球蛋白相關激酶(neurotrophin receptor kinase，NTRK)基因融合的免疫組化(immunohistochemistry，IHC)和/或分子檢測均與晚期胃癌的臨床治療相關。此版指南首次建議在所有新診斷病例中，而不是僅在轉移性病例中，通過聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)/高通量測序(next generation sequencing，NGS)或IHC方法進行MSI/MMR檢測。如懷疑腫瘤發(fā)生轉移，建議在診斷時進行HER2和PD-L1檢測。

1.2.3.2 責任護士每天查房,都要反復多次為患者宣教做好病房管理。對危重患者及物品較多患者,可多提供一個整理箱,把患者多余的物品放到箱里,使病房整齊美觀。

這一更新主要基于現(xiàn)有臨床證據，圍術期化療似乎對MSI/錯配修復缺陷(different mismatch repair，dMMR)腫瘤無效，而以免疫檢查點抑制劑為主的新輔助治療在MSI/dMMR胃癌中的嘗試已獲初步成功，提示對于早期胃癌患者應依據MSI/MMR狀態(tài)采取不同的治療策略。一項研究評估了新輔助免疫治療納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療可切除胃癌(MSI/dMMR，T2-4NxM0)的病理學完全緩解(pathologic complete response，pCR)率，研究方案包括納武利尤單抗240 mg(每2周1次，共輸注6次)和伊匹木單抗1 mg/kg(每6周1次，共輸注2次)，最后一次輸注納武利尤單抗5周(±1周)后行根治性手術；術后病理提示Becker腫瘤退縮分級(TRG)<3的患者接受納武利尤單抗480 mg(每4周1次，共輸注9次)的輔助治療[12]。該研究共納入32例患者，均為MSI/dMMR狀態(tài)；29例患者接受了手術，2例拒絕手術并通過內窺鏡活檢證實無腫瘤細胞，1例因腫瘤進展而未行手術；29例接受手術的患者均行根治性(R0)切除：17例(59%)達pCR(根據Becker分級TRG 1a，ypT0N0)，4例(14%)為TRG 1b(Becker分級，殘留腫瘤<10%)，1例為TRG 2(殘余腫瘤10%～50%)，7例為TRG 3(殘余腫瘤>50%)；中位隨訪時間為10.9個月，1例轉移復發(fā)，1例無復發(fā)死亡，30例無復發(fā)/無進展。研究顯示新輔助免疫治療對MSI/dMMR患者具有較好療效。此外，一項納入13項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的薈萃分析研究顯示[13]，332例可切除胃癌接受新輔助免疫治療的患者(T2～T4或N+)，其pCR率、主要病理緩解(major pathologic response，MPR)率和R0切除率分別為16%、36%和97%；作為對照，來自25項新輔助化療研究的結果顯示，pCR率為8%，MPR率為22%，R0切除率為84%。值得注意的是，13項研究中僅4項報告了MSI/dMMR患者的治療結果，新輔助免疫治療后pCR率為39%，MPR率為82%，顯著高于微衛(wèi)星穩(wěn)定/無錯配修復缺陷患者的5%和20%。提示對于MSI/dMMR患者，相較于化療，新輔助免疫治療具有更好的病理反應和R0切除率。

值得注意的是，2022年NCCN胃癌臨床實踐指南對于MSI，除推薦使用PCR外，首次推薦NGS作為檢測方法之一。指南建議在所有新診斷的胃癌患者中，通過PCR/NGS或IHC進行MSI/MMR檢測。并在多條推薦中刪除了“如組織量充足再行NGS”以及“NGS存在固有缺陷”的描述，更肯定了NGS的價值。近年來，隨著NGS平臺的廣泛應用，基于靶向雜交捕獲的NGS方法檢測MSI/MMR，已被證實與常規(guī)方法的一致性為97%，靈敏度為95%，特異度為98%，且無需匹配正常組織[14]。NGS不僅可檢測整個基因組的MSI狀態(tài)，且可發(fā)現(xiàn)MMR基因胚系或體系突變、伴隨雜合性缺失(loss of heterozygo-sity，LOH)及附加基因結構性改變等，也可用于識別ERBB2擴增、TMB和NTRK基因融合，實現(xiàn)“one for all”的檢測。故在可用于診斷的組織有限或患者無法進行傳統(tǒng)活檢時，指南推薦使用NGS進行全面基因組分析，以代替單一生物標志物的順序檢測，但仍應首先考慮使用IHC/ISH等金標準進行檢測。在晚期或轉移性腫瘤的臨床或影像學進展期，可考慮重復生物標志物檢測。

實體腫瘤的基因組改變可通過評估血液中的循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)進行確定，是一種“液體活檢”。液體活檢在晚期腫瘤患者中的使用頻率更高，尤其是無法開展組織活檢以進行疾病監(jiān)測和管理的患者。一項研究顯示，對進展期胃癌的ctDNA進行MSI/MMR檢測，其中63%的MSI陽性者，對免疫治療產生完全或部分反應[15]。另一項針對55例晚期胃食管腺癌患者的研究顯示，其中69%的患者具有≥1項美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準的針對靶向藥物的特征性基因突變[16]。因此，對于晚期或轉移性胃癌且無法進行傳統(tǒng)活檢或病情監(jiān)測的患者，本次指南在更新中再次強調，可考慮在美國臨床實驗室改進法案修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)批準的實驗室中使用經驗證的基于NGS的綜合基因組圖譜分析進行檢測。需注意的是，對于液體活檢陰性結果應謹慎解釋，不排除腫瘤發(fā)生新的突變或疾病進展的可能。

2 治療的更新

胃癌患者的管理需多學科協(xié)作，采用綜合治療策略，包括腫瘤內/外科、放療科、放射科和病理科等。指南鼓勵多學科成員共同協(xié)商，制訂診療決策。

2.1 胃癌的圍術期治療

新版指南仍然強調了圍術期化療的重要性。對于T2以上、N+、M0患者的圍術期化療，仍為1類推薦，并將圍術期氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案化療的療程數改為術前4個療程、術后4個療程。

同時，對于圍術期放化療的推薦更加細化，僅推薦手術未達到D2清掃的患者術后進行放化療。一項回顧性研究顯示，相較于單純手術治療(D1淋巴結清掃)，術后采用氟尿嘧啶類藥物化療聯(lián)合放療可顯著降低患者的術后復發(fā)率；但對于術中完成D2淋巴結清掃的患者，術后放化療組與單純手術治療組的復發(fā)率無明顯差異[17]。Ⅲ期ARTIST研究結果證實，相較于術后化療，術后放化療并未提高D2淋巴結清掃患者的復發(fā)率[18- 19]；有趣的是，相較于術后化療，術后放化療提高了淋巴結轉移陽性患者的3年無病生存率(78%比72%，P=0.0365)[19]。Ⅲ期ARTIST Ⅱ研究納入了546例淋巴結轉移且完成D2淋巴結清掃的患者，結果顯示在術后化療的基礎上聯(lián)合術后放療并不能給患者帶來生存獲益，術后化療組3年無病生存率為 74.3%，術后放化療組為72.8%(HR=0.971，P=0.879)[20]。綜上，指南僅推薦對未行D2淋巴結清掃的患者行術后放化療。

2.2 晚期胃癌的治療

2.2.1 化療首選兩藥聯(lián)合方案

系統(tǒng)治療可緩解局部晚期或轉移性胃癌患者的癥狀，提高生存率。一線系統(tǒng)性治療方案以兩種細胞毒性藥物聯(lián)合化療作為晚期胃癌患者的首選方案，其毒性較低。其中兩藥聯(lián)合方案主要為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療藥物，奧沙利鉑毒性較低，通常優(yōu)于順鉑。以伊立替康為基礎的一線治療方案已在晚期或轉移性胃食管癌患者的臨床試驗中得到廣泛應用。

值得注意的是，對于三種細胞毒性藥物聯(lián)合的方案，指南弱化推薦，強調僅用于具有良好體質狀態(tài)(performance status，PS)評分和可密切監(jiān)測不良反應的患者[21]。一項國際Ⅲ期臨床試驗研究(V325)將445例未經治療的進展期胃癌或食管胃交界處癌(esophagogastric junction，EGJ)患者隨機分為多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶(DCF)組與順鉑和氟尿嘧啶組(CF)，結果發(fā)現(xiàn)，在CF組中添加多西他賽顯著改善了患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)和客觀緩解率(objective response rate，ORR)[22]。然而，DCF組患者的并發(fā)癥與藥物毒性增加明確相關，包括骨髓抑制和感染等并發(fā)癥。與V325研究中評估的DCF方案相比，DCF的各種劑量改良方案(包括使用奧沙利鉑或卡鉑替換順鉑方案以及含氟尿嘧啶48 h持續(xù)泵入的雙周方案)均被證明在進展期胃癌患者的臨床試驗中提高了安全性[23- 25]。因此，改良的DCF方案可替代標準DCF方案用于PS良好患者的治療。

2.2.2 一線免疫治療

對于轉移性胃癌患者，指南推薦應依據HER2過表達狀態(tài)選擇一線治療方案。對于HER2過表達的胃腺癌患者，結合ToGA試驗和Ⅱ期HERXO試驗結果，應將曲妥珠單抗添加至一線化療方案中[首選與氟尿嘧啶和鉑劑聯(lián)合(順鉑為1類推薦[26]，奧沙利鉑為2A類推薦)]。根據KEYNOTE- 811試驗(前264例患者)的中期臨床試驗研究數據分析，帕博利珠單抗也可添加至此方案中[27]。

對于HER2過表達的晚期胃癌患者，PD-L1綜合陽性評分(combined positive score，CPS)≥5的首選方案為納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他濱)和奧沙利鉑。新版指南指出，某些情況下納武利尤單抗對CPS<5的腫瘤亦有作用，將納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶和奧沙利鉑作為2B類推薦，這是基于Ⅲ期CHECKMATE- 649試驗結果作出的推薦[28]。該試驗將1581例未經治療的HER2陰性不可切除胃癌、EGJ或食管腺癌患者進行隨機分組，接受單獨化療或納武利尤單抗聯(lián)合化療(卡培他濱和奧沙利鉑或改良的FOLFOX)。與單獨化療組相比，PD-L1 CPS≥5(n=955)患者的中位OS(14.4個月比11.1個月；HR=0.71，P<0.0001)和中位PFS(7.7個月比6個月；HR=0.68，P<0.0001)均顯著改善。因此，對于CPS<5的患者應用納武利尤單抗，指南作出了2B類推薦。

2.2.3 后線靶向及免疫治療

目前，多種靶向及免疫治療藥物(如曲妥珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、恩曲替尼和拉曲替尼)已獲FDA批準用于治療晚期胃癌。曲妥珠單抗可治療HER2過表達的晚期胃癌患者。帕博利珠單抗/納武利尤單抗可用于治療PCR/NGS檢測為高MSI的患者、IHC檢測為dMMR的患者、IHC檢測為PD-L1表達的患者或NGS檢測為TMB-H的患者。NTRK抑制劑(恩曲替尼和拉曲替尼)可用于治療NTRK基因融合的胃癌患者。在抗血管靶向治療方面，Ⅲ期臨床試驗研究顯示雷莫蘆單抗在經治的晚期或轉移性胃食管癌患者中均顯示出良好的治療效果[29- 30]，因此可作為晚期或轉移性胃腺癌患者的二線或后續(xù)治療選擇。

在二線及后線治療中，新版指南增加了基于生物標志物檢測的推薦。新增了德喜曲妥珠單抗作為HER2過表達患者的二線治療推薦，這是基于Ⅱ期DESTINY Gastric01試驗研究結果作出的推薦，該研究選取188例已使用過兩線及以上治療方案(包括曲妥珠單抗)的晚期胃癌患者，按照2∶1隨機入組德喜曲妥珠單抗組和化療組(紫衫或伊利替康)，結果顯示德喜曲妥珠單抗組患者的中位OS(12.5個月比8.4個月，P=0.0097)、中位PFS(5.6個月比3.5個月)、ORR(40.5%比11%)、緩解持續(xù)時間(11.3個月比3.9個月)均明顯優(yōu)于化療組[29]。但德喜曲妥珠單抗組患者的不良反應發(fā)生率更高，主要包括中性粒細胞減少、貧血、間質性肺炎等[29]。

多塔利單抗為抗PD- 1抗體，于2021年8月被FDA批準用于治療dMMR復發(fā)或晚期實體瘤患者。針對209例未接受PD- 1、PD-L1或CTLA4抑制劑的dMMR實體瘤患者開展的多塔利單抗安全性和抗腫瘤活性評估的 Ⅰ 期多靶點臨床試驗結果顯示，患者的ORR為42%，其中完全緩解率為9%，部分緩解率為33%，中位緩解時間為35個月；最常見的治療相關不良事件為乏力、貧血、腹瀉和惡心，免疫介導的不良反應包括肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎和皮膚毒性[31]?；谠撗芯拷Y果，指南推薦增加多塔利單抗用于治療MSI/dMMR且未經免疫治療的患者。

帕博利珠單抗是大家較為熟知的免疫檢查點抑制劑，早在2017年獲FDA批準，新版指南亦推薦用于MSI/dMMR患者的二線治療。帕博利珠單抗在泛瘤種MSI/dMMR患者的后線治療中ORR為39.6%，其中完全緩解率為9%[32]。2020年6月，F(xiàn)DA基于Keynote- 158的研究結果，批準帕博利珠單抗用于治療TMB-H泛瘤種。新版指南亦增加了帕博利珠單抗用于TMB>10腫瘤的二線及以上治療推薦，刪除了CPS>1的后線治療推薦。

3 小結與展望

NCCN胃癌臨床實踐指南為胃癌患者的管理提供了一種基于循證和共識的治療方法。指南倡導多學科團隊共同管理、共同決策。HER2、PD-L1、MMR等檢測對于臨床決策至關重要。NGS作為一種全面的檢測方法越來越受臨床關注和重視。

2022年新版指南繼續(xù)強調了圍術期化療的重要性。晚期胃癌藥物治療方面，靶向和免疫治療取得了令人鼓舞的結果。對于HER2過表達的胃癌患者，建議將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療。納武利尤單抗聯(lián)合化療被推薦用于PD-L1表達水平CPS≥5(1類)或<5(2B類)的HER2陰性晚期胃癌患者的一線治療。二線治療方面，雷莫蘆單抗可單藥或與紫杉醇(首選)聯(lián)合使用。對于MSI/dMMR或TMB-H的晚期胃癌患者，帕博利珠單抗被推薦作為轉移性胃癌患者的二線或后續(xù)治療選擇。多塔利單抗是治療MSI/dMMR腫瘤的替代選擇。對于NTRK基因融合腫瘤，建議將恩曲替尼和拉曲替尼作為二線或后續(xù)治療用藥。

NCCN臨床實踐指南不僅是臨床診療規(guī)范的基石，也反映了國際癌癥治療的最新進展。通過此次指南更新內容可以看出，基于生物標志物分型的精準治療策略是胃癌診治的必然趨勢，尤其對于MSI/dMMR胃癌，未來可能出現(xiàn)獨立的診療路徑。

作者貢獻：劉媛負責查閱文獻資料、撰寫論文；趙林負責指導、修改、審核論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突