妊娠期糖尿病患者血清果糖胺水平對(duì)新生兒低血糖發(fā)生的影響

林玉婷，楊婷，李曉勤，姜雪梅*

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)發(fā)病因素復(fù)雜，與患者飲食結(jié)構(gòu)不合理、孕期激素水平改變、胰島β功能障礙、胰島素抵抗等多種因素有關(guān)[1]。若患者孕期血糖水平控制不佳，可對(duì)新生兒預(yù)后產(chǎn)生不利影響。大量研究指出，新生兒低血糖與孕婦GDM密切相關(guān)，因葡萄糖是大腦代謝的重要能量來(lái)源，低血糖發(fā)病后，新生兒葡萄糖供應(yīng)缺乏，大腦正處于生長(zhǎng)發(fā)育的旺盛期，極易發(fā)生腦損傷、引起神經(jīng)功能缺損[2-3]。針對(duì)此情況，及早預(yù)測(cè)新生兒腦損傷風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)GDM孕婦實(shí)施合理治療有重要意義。國(guó)內(nèi)研究指出，果糖胺(fructosamine，F(xiàn)MN)對(duì)GDM有一定診斷價(jià)值，其水平高低與GDM病情密切相關(guān)[4]。推測(cè)FMN與GDM患者治療效果也有一定關(guān)系，可能影響新生兒低血糖的發(fā)生，但目前尚無(wú)相關(guān)研究對(duì)此進(jìn)行報(bào)道。本研究進(jìn)一步觀察GDM患者血清FMN水平對(duì)新生兒低血糖發(fā)生的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取烏魯木齊市婦幼保健院2018年1月至2020年1月收治的97例GDM孕婦作為研究對(duì)象，年齡23～40歲，平均(27.25±3.21)歲；確診時(shí)孕周24～28周，平均(25.97±1.39)周；孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～21 kg/m2，平均(19.44±1.27)kg/m2；孕次1～3次，平均(1.61±0.58)次；產(chǎn)次0～3次，平均(1.41±0.55)次；有剖宮產(chǎn)史33例。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；② 行75 g口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，滿足服糖前血糖≥5.1 mmol/L，或服糖后1 h時(shí)血糖值≥10.0 mmol/L，或服糖后2 h時(shí)血糖值≥8.5 mmol/L，則可判定為GDM；③ 患者均為自然受孕；④ 患者均為單胎妊娠；⑤ 均于本院接受GDM治療并分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺)的患者；② 合并妊娠期高血壓的患者；③ 中途發(fā)生流產(chǎn)的患者；④ 妊娠前存在糖代謝異常的患者；⑤ 患有其他類型妊娠期并發(fā)癥的患者。

1.3 方法

收集資料：收集孕婦資料，包括孕婦年齡、確診時(shí)孕周、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)史(有/無(wú))、本次分娩方式(剖宮產(chǎn)/順產(chǎn))、新生兒性別(男/女)、早產(chǎn)兒(是/否)、巨大兒(是/否)、新生兒窒息(是/否)、胎膜早破(是/否)、治療前血糖水平、胰島素抵抗情況、尿微量白蛋白水平、同型半胱氨酸水平、血清FMN水平。治療前血糖水平：行OGTT試驗(yàn)，抽取患者服糖前、服糖2 h肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min的速度、8.5 cm的離心半徑離心12 min，取血清，采用三諾GA-6型血糖儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后兩小時(shí)血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG)水平。胰島素抵抗情況：取血清操作同血糖檢測(cè)，采用英國(guó)羅氏公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)空腹胰島素水平，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，胰島素抵抗指數(shù)=FPG×空腹胰島素/22.5。尿微量白蛋白水平、同型半胱氨酸水平檢測(cè)：取血清操作同血糖檢查，采用英國(guó)羅氏公司提供的尿微量白蛋白試劑盒檢測(cè)尿微量白蛋白水平，檢測(cè)方法為乳膠增強(qiáng)免疫比濁法，采用英國(guó)羅氏公司同型半胱氨酸檢測(cè)試劑盒檢測(cè)同型半胱氨酸水平，檢測(cè)方法為循環(huán)酶法。采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平，檢測(cè)方法選用免疫比濁法。血清FMN水平檢測(cè)：取血清操作同血糖檢測(cè)，采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者FMN水平，檢測(cè)方法選用硝基四氮唑藍(lán)法。

新生兒低血糖評(píng)估：患者均于確診時(shí)開(kāi)始應(yīng)用胰島素皮下注射治療，根據(jù)患者血糖水平于治療每隔2～3 d時(shí)調(diào)整用藥劑量。新生兒出生后，評(píng)估新生兒低血糖發(fā)生情況，參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版[6]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，于新生兒出生后30 min、2 h、12 h時(shí)取足后跟血2 mL，采用強(qiáng)生醫(yī)療器材有限公司穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀檢測(cè)全血血糖水平，以全血血糖水平<2.2 mmol/L診斷為低血糖。將新生兒劃分為低血糖組和正常血糖組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 低血糖組和正常血糖組基線資料比較

97例GDM孕婦分娩時(shí)，有17例(17.53%)新生兒發(fā)生低血糖，有80例(82.47%)新生兒血糖水平正常；低血糖組孕婦治療前HbA1c、FMN水平均高于正常血糖組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組孕婦年齡、確診時(shí)孕周、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)史、本次分娩方式、新生兒性別、早產(chǎn)兒、巨大兒、新生兒窒息情況、孕婦治療前FPG及2hPG水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、尿微量白蛋白及同型半胱氨酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 低血糖組和正常血糖組基線資料比較

2.2 回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)與新生兒低血糖發(fā)生的關(guān)系

將初步基線資料比較結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HbA1c、FMN納入作為自變量，因均為連續(xù)變量無(wú)需賦值，將新生兒低血糖發(fā)生情況作為因變量(1=低血糖，0=血糖水平正常)；經(jīng)回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，GDM患者HbA1c、FMN高水平是新生兒低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)與新生兒低血糖發(fā)生的關(guān)系

2.3 各主要指標(biāo)預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的ROC結(jié)果

將HbA1c、FMN作為檢驗(yàn)變量，將新生兒低血糖發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=低血糖，0=血糖水平正常)，繪制ROC(見(jiàn)圖1)發(fā)現(xiàn)，GDM患者HbA1c、FMN水平用于預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的AUC分別為：0.774、0.808，均>0.70，有中等預(yù)測(cè)效能，且FMN用于預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的AUC最大，cut-off值分別取8.050%、2.950 mmol/L 時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)效能，各檢驗(yàn)變量對(duì)應(yīng)的cut-off值、特異度、敏感度等相關(guān)參數(shù)詳見(jiàn)表3。

表3 各主要指標(biāo)預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的ROC檢驗(yàn)結(jié)果

圖1 各主要指標(biāo)預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的ROC曲線圖

3 討論

大量文獻(xiàn)指出，胎兒的血糖來(lái)源于孕婦，因孕婦患有GDM，胎兒處于高血糖環(huán)境，易發(fā)生高胰島素血癥，胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能出現(xiàn)異常，新生兒出生后，葡萄糖來(lái)源中斷，若糖分補(bǔ)充不及時(shí)，則易發(fā)生低血糖[7-8]。

國(guó)內(nèi)及國(guó)外相關(guān)研究進(jìn)一步指出，新生兒低血糖可誘發(fā)膽堿能反應(yīng)和腎上腺素能反應(yīng)，引發(fā)睡眠偏多、感覺(jué)異常、反應(yīng)減弱等癥狀，低血糖未能得到及時(shí)糾正還可影響患兒認(rèn)知功能[9-10]。尋找新生兒低血糖的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)有重要意義。本研究觀察97例GDM孕婦分娩時(shí)，新生兒低血糖發(fā)生情況，結(jié)果顯示，有17例新生兒發(fā)生低血糖，說(shuō)明GDM可造成新生兒低血糖高風(fēng)險(xiǎn)。初步比較低血糖組和正常血糖組基線資料后，經(jīng)回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，GDM患者HbA1c、FMN高水平是新生兒低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析HbA1c、FMN水平與新生兒低血糖的關(guān)系：HbA1c主要存在于血紅蛋白內(nèi)部，是血紅蛋白與血糖的結(jié)合物，代謝周期達(dá)4個(gè)月，且合成過(guò)程不可逆，可反饋機(jī)體長(zhǎng)期糖代謝功能水平[11]。在GDM患者中，HbA1c水平高可反饋患者存在長(zhǎng)期糖代謝功能異常，糖耐量受損，長(zhǎng)期血糖控制水平較差[12]。FMN是高分子酮胺結(jié)構(gòu)物質(zhì)，主要由血清蛋白和葡萄糖在非酶促反應(yīng)下生成，半衰期為14～20 d，F(xiàn)MN能夠有效反饋GDM患者1～3周內(nèi)的血糖平均狀況[13]。此外，研究指出，F(xiàn)MN不受進(jìn)食及外源性胰島素影響，可確切反饋近期內(nèi)的血糖水平波動(dòng)，GDM患者FMN水平越高，患者一段時(shí)間內(nèi)的血糖異常狀況越嚴(yán)重[14-15]。因此HbA1c、FMN高水平可說(shuō)明患者機(jī)體處于持續(xù)高血糖環(huán)境，血糖可經(jīng)胎盤(pán)屏障作用于胎兒，易使新生兒處于高胰島素血癥狀態(tài)，出生后新生兒易發(fā)生低血糖。而既往研究還指出，GDM孕婦的血糖水平與母嬰預(yù)后有關(guān)[16]。而本研究顯示GDM孕婦血糖水平與新生兒低血糖無(wú)明顯關(guān)系，分析可能的原因?yàn)?，F(xiàn)PG與2hPG水平僅可反饋孕婦短期內(nèi)的糖代謝功能水平，而在女性妊娠期，兩指標(biāo)水平存在較大波動(dòng)，評(píng)估結(jié)果存在一定不準(zhǔn)確性，難以顯示出新生兒預(yù)后差異[17]。

基于上述分析，推測(cè)孕婦HbA1c、FMN水平可用于預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，繪制ROC發(fā)現(xiàn)，GDM患者HbA1c、FMN水平用于預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的AUC均>0.70，有中等預(yù)測(cè)效能，且FMN用于預(yù)測(cè)新生兒低血糖發(fā)生的AUC最大，說(shuō)明推測(cè)成立，且FMN對(duì)新生兒低血糖有更佳預(yù)測(cè)效能。分析原因在于，HbA1c在患者機(jī)體內(nèi)合成速度較慢，不能反映較短時(shí)間內(nèi)血糖濃度變化，且受血紅蛋白變異影響，僅行單次檢測(cè)有一定局限性，而FMN濃度相對(duì)保持穩(wěn)定，且不受血紅蛋白變異影響，檢測(cè)結(jié)果可靠，預(yù)測(cè)效能確切[18]。針對(duì)此情況，臨床可持續(xù)監(jiān)測(cè)GDM孕婦HbA1c、FMN水平，并對(duì)HbA1c、FMN處于高水平的孕婦實(shí)施合理降血糖治療，以減輕對(duì)胎兒的影響。并可在胎兒出生后，及早檢測(cè)胎兒血糖水平，為低血糖新生兒及早建立臍靜脈置管，輸注含糖液，盡快糾正低血糖，以降低新生兒預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究未能觀察患者胰島β細(xì)胞功能、雌激素水平，結(jié)論尚有局限，應(yīng)增加上述指標(biāo)觀察，進(jìn)一步分析新生兒低血糖的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期為GDM孕婦的合理治療提供一定參考意見(jiàn)。

綜上所述，新生兒低血糖與GDM孕婦HbA1c、FMN高水平有關(guān)，HbA1c、FMN可作為新生兒低血糖的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且FMN具有更佳預(yù)測(cè)效能。