慢性子宮內(nèi)膜炎在輔助生殖領域相關研究進展

尚蕓婕，徐望明，肖卓妮

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis,CE)是子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞浸潤的慢性炎性疾病。CE發(fā)生的高危因素目前主要分為以下幾個方面：宮內(nèi)節(jié)育器的植入[1]、既往流產(chǎn)史、雙側輸卵管堵塞、經(jīng)期時間延長[2]。微生物感染被認為是引起CE 的最主要病因[3-4]，最常見的導致 CE 的細菌是糞腸球菌、腸桿菌科、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、陰道加德納菌、支原體屬和其他與性傳播感染相關的病原體，如解脲支原體、沙眼衣原體和淋病奈瑟菌[3]?；谶@一基本認識，國內(nèi)外針對CE的治療以口服抗生素作為一線治療手段[5]。其次，子宮內(nèi)膜病理學異常也被認為是引起CE的病因之一，這其中就包括子宮內(nèi)膜息肉[6]、黏膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生等[7]。除微生物感染引起內(nèi)膜局部炎癥外，這種無菌性的微環(huán)境改變也可是導致內(nèi)膜中免疫細胞的種群及功能紊亂，引起漿細胞浸潤的原因[8]。

1 慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)病機制的探索

CE發(fā)病機制目前仍在研究中。子宮內(nèi)膜可分為基底層和功能層。正常情況下，子宮內(nèi)膜中存在多種免疫細胞，包括不同類型的白細胞、巨噬細胞、自然殺傷(natural killer，NK)細胞等，其中，B淋巴細胞占白細胞的比例不到1%?；讓涌捎蠦淋巴細胞的分布,功能層一般沒有B淋巴細胞的浸潤。CE最重要的特點就是漿細胞的間質(zhì)浸潤,這些漿細胞是由來源于血液內(nèi)的B淋巴細胞分化而成[9]。微生物感染引起的炎癥或子宮內(nèi)膜局部病理性異常導致的無菌性炎癥都有可能使子宮內(nèi)膜局部免疫細胞的分布發(fā)生改變，這其中包括B淋巴細胞中漿細胞數(shù)目的增加，以及T淋巴細胞中，Th2/Th1細胞比例失衡、Th17/Treg細胞比例失衡。Th1細胞比例上升，炎癥反應被激活，引起流產(chǎn)[10]；近期，有一項研究表明，CE患者子宮內(nèi)膜中CD4+細胞中Th1細胞明顯多于非CE患者，Th2細胞明顯少于非CE患者。而且，隨著CD138+細胞數(shù)量的增加，Th1細胞比例增加，Th2細胞比例減少[11]，而FOXp3+Treg細胞在CE及非CE患者的內(nèi)膜表達上差異無統(tǒng)計學意義[11]。但另外一項研究表明FOXp3+Treg細胞在CE患者內(nèi)膜中表達增加[12]。也有研究表明CE患者內(nèi)膜的Treg細胞比例下降，其產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-β、白介素-10等抑制自身免疫反應的細胞因子減少，其降低母體對胎兒免疫排斥的作用減弱，導致胚胎植入失敗[13]。除此之外，炎癥因子白介素-11、趨化因子、生長因子[14]、凋亡基因的表達異常[15]以及自噬因子均對CE的發(fā)生發(fā)展起著作用，具體機制仍在研究之中。另外有一項研究表明，CE患者子宮內(nèi)膜的CCL及MIP-1β等募集NK細胞及巨噬細胞的趨化因子表達下降[15]。

2 慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷及治療

CE病理學診斷標準為：子宮內(nèi)膜組織HE染色下見內(nèi)膜基質(zhì)中漿細胞存在。宮腔鏡鏡下見：子宮內(nèi)膜微小息肉、子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫、不規(guī)則的子宮內(nèi)膜增厚以及伴發(fā)局部或彌漫子宮內(nèi)膜充血[16]。國內(nèi)外多項研究均認為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜形態(tài)學改變結合內(nèi)膜免疫組化(CD138+)對CE的診斷更為準確和全面[17-18]。除此之外，近些年來有研究通過16S rRNA測序檢測宮腔內(nèi)微生物對CE進行診斷[19]，但該方法目前僅用于研究，尚無成熟可用于臨床診斷的試劑盒研發(fā)；還有研究提出利用血液和子宮內(nèi)膜中微小RNA來診斷CE[20]。

目前公認的治療CE最有效的方法為口服抗生素治療[1]。最常用的方案是廣譜抗生素多西環(huán)素100 mg,2次/d×14 d[21]。對于多西環(huán)素不敏感的患者，可選擇二線治療方案：環(huán)丙沙星400 mg，2次/d×14 d 聯(lián)合甲硝唑500 mg，2次/d×14 d[22]。 除此之外，有學者提出微生物敏感抗生素宮腔灌注[23]或抗生素聯(lián)合地塞米松宮腔灌注治療CE[24]，對于合并反復植入失敗(repeated implantation failure，RIF)患者臨床妊娠結局有改善。

3 慢性子宮內(nèi)膜炎與輔助生殖領域疾病的相關性

3.1 慢性子宮內(nèi)膜炎與輸卵管因素不孕

輸卵管因素是女性不孕癥的主要原因之一，約占所有女性不孕癥的25%～35%[25]，如前所述，輸卵管堵塞是CE發(fā)生的獨立危險因素[2]。近期一項前瞻性隊列研究表明：患有CE的女性輸卵管積水的發(fā)生率是沒有CE的女性的兩倍，輸卵管阻塞與CE的發(fā)生顯著相關[26]。但該研究同時發(fā)現(xiàn)：CE與近端輸卵管阻塞具有更高的相關性，而近端輸卵管阻塞也更加不易通過腹腔鏡或?qū)m腹腔鏡聯(lián)合手術進行疏通，以達到自然受孕的目的。這也為我們針對輸卵管性不孕癥患者行輔助生殖的診治提供了新的思路，如：針對該部分患者，是否應該將宮腔鏡檢查及內(nèi)膜活檢納入術前必檢項目，在進行胚胎移植前排除CE的可能，或提前對CE進行干預。

3.2 慢性子宮內(nèi)膜炎與子宮內(nèi)膜異位癥

許多研究都發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥與CE的發(fā)生高度相關[26-28]，子宮內(nèi)膜異位癥患者CE的發(fā)生率顯著高于非子宮內(nèi)膜異位癥患者[29]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制是多因素的，其中一個可能的假說提出：當達到一定的遺傳和表觀遺傳閾值時，子宮內(nèi)膜異位癥就會發(fā)生。而這種遺傳和表觀遺傳的變化是由許多因素引起，其中就包括感染[27]。因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者更易發(fā)生CE也可以得到合理的解釋。

3.3 慢性子宮內(nèi)膜炎與宮腔粘連

宮腔粘連也被稱為Asherman綜合征，其特點是子宮內(nèi)膜纖維化。宮腔粘連可導致妊娠率降低(22.5%～33.3%)、產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率升高，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、前置胎盤、胎盤粘連、胎盤著床、產(chǎn)后出血。有研究表明：相對于合并CE的宮腔粘連患者，不合并CE者經(jīng)手術分離粘連后，其妊娠率及活產(chǎn)率均較高(42.7% vs 31.5%,26.9% vs 17.9%)，提示CE可能影響宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜纖維化穩(wěn)態(tài)[30]。

3.4 慢性子宮內(nèi)膜炎與不明原因性不孕

2018年一項研究得出，CE在不明原因不孕女性中的發(fā)病率為56.85%[31]。該研究對診斷為CE的患者給予抗生素治療，相較于治療后CE持續(xù)存在及未診斷為CE的患者，CE治愈患者1年內(nèi)自然受孕的妊娠率和活產(chǎn)率更高。由此可見CE與著床和胚胎發(fā)育缺陷之間存在很強的相關性，且抗生素治療可以逆轉(zhuǎn)該部分患者生育結局。這是否意味著對于不明原因不孕患者，可先行CE的檢查及治療，期待其自然受孕，而不是直接耗費巨大的投入行輔助生殖治療。

3.5 慢性子宮內(nèi)膜炎與反復植入失敗

近年越來越多的證據(jù)提示，CE從不同方面(子宮內(nèi)膜中細胞因子、生長因子和凋亡相關蛋白表達異常)影響著子宮內(nèi)膜的容受性，導致胚胎種植失敗。有研究發(fā)現(xiàn)CE在RIF患者中的患病率為23.4%[17]。CE在RIF中的作用以及CE治療后是否會改善生殖預后，正成為臨床醫(yī)生探索的方向。RIF被定義為經(jīng)過2次以上或3次以上體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)后仍未受孕；或者是總共移植超過10個質(zhì)量好的胚胎仍未受孕。有研究探討了合并CE的RIF患者經(jīng)抗生素治療后能否改善其生殖預后。該研究對比了經(jīng)抗生素治療后復查宮腔鏡及子宮內(nèi)膜組織學無CE表現(xiàn)的患者以及仍有CE表現(xiàn)患者間的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)CE治愈組在治療后接受IVF-ET，其臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于持續(xù)CE組,提示抗生素治療可有效改善合并CE的RIF患者的生殖預后[32]。另一項研究提示：對于RIF的患者建議完善CE相關檢查,抗生素治療能顯著改善CE轉(zhuǎn)陰者FET周期妊娠結局[33]。

4 結語

CE近年來在輔助生殖領域得到了越來越多的關注，其病因?qū)W及發(fā)病機制的研究也正在逐步完善中。目前公認的診斷方法為：宮腔鏡檢查及內(nèi)膜病理活檢及免疫組化尋找間質(zhì)漿細胞浸潤，雖然學界尚無統(tǒng)一的診斷標準，但該方法已經(jīng)得到了廣泛的應用。越來越多的證據(jù)表明，CE與輸卵管因素性不孕、子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連、不明原因性不孕及胚胎植入失敗具有顯著相關性，在CE的臨床診斷方面需對這類人群投入更多的關注。