回生口服液聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌的臨床觀察

靳 照,謝瑩慧,賀 晨,吳 乾

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030024;2.山西省腫瘤醫(yī)院,山西 太原 030013)

肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率在惡性腫瘤中排第3位,死亡率則占據(jù)第2位,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),在未來(lái)10年內(nèi)將有100多萬(wàn)患者死于肝癌[2]。目前已知的與肝癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括病毒性肝炎、酒精性肝病、長(zhǎng)期進(jìn)食霉變食物或含亞硝胺食物、遺傳因素等。肝癌治療性切除術(shù)是目前治療肝癌的有效方法之一,但由于肝癌在發(fā)病早期缺乏典型的臨床癥狀和體征,且與之相關(guān)的檢查項(xiàng)目也無(wú)法達(dá)到全覆蓋,大部分肝癌患者在確診時(shí)已進(jìn)入病情發(fā)展的晚期階段,無(wú)法接受手術(shù)治療。對(duì)于晚期肝癌患者,《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》推薦根據(jù)患者的肝功能Child-Pugh分級(jí)制訂不同的治療方案,其中晚期肝癌靶向治療的一線藥物主要有兩種,即索拉非尼和侖伐替尼[3]。研究表明,治療肝癌時(shí)聯(lián)合應(yīng)用中成藥制劑回生口服液可以提高治療的近期有效率,并減輕其他治療帶來(lái)的不良反應(yīng),從而改善患者的生活質(zhì)量[4]。為提高侖伐替尼治療晚期肝癌的療效,使更多患者受益于該藥物,本研究探討回生口服液聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料 選取2021年3月至2022年3月就診于山西省腫瘤醫(yī)院的60例晚期肝癌患者,參照隨機(jī)數(shù)字表按照1∶1比例將患者分為對(duì)照組和觀察組,每組30例,兩組各有1例因個(gè)人意愿退出。對(duì)照組男20例,女10例;年齡52～68歲,平均(56.4±4.3)歲;病程1～24個(gè)月,平均(12.7±4.1)個(gè)月。觀察組男18例,女12例;年齡50～67歲,平均(56.7±4.6)歲;病程1～24個(gè)月,平均(12.3±3.9)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合倫理學(xué)患者利益第一、尊重患者、公正的原則[5]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征及血清學(xué)分子標(biāo)志物,對(duì)肝癌做出臨床診斷[6]。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):肝癌可歸于中醫(yī)“積聚”“臌脹”“黃疸”“肝積”等范疇,根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]相關(guān)內(nèi)容做出臨床診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);肝功能Child-Pugh分級(jí)評(píng)估為A級(jí)或較好的B級(jí)(≤7分),中國(guó)肝癌的分期方案(CNLC)分期為Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期;對(duì)治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng);體能狀態(tài)評(píng)分≥30分,年齡≤75歲;1個(gè)月內(nèi)未參與其他相關(guān)藥物的臨床研究;患者及家屬均知情,自愿接受本研究方案治療,簽署知情同意書,

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重腎功能不全、血液系統(tǒng)損害、精神疾病、自身免疫性疾病、感染、痛風(fēng)、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、支氣管哮喘及嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者;妊娠或哺乳期女性;過(guò)敏體質(zhì)或有多種藥物過(guò)敏史者;因有其他疾病而正在服用的藥物影響本研究觀察者;依從性差,不能配合研究者。

1.5 剔除、脫落和中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ①剔除標(biāo)準(zhǔn):診斷錯(cuò)誤;沒有接受任何試驗(yàn)藥物治療。②脫落標(biāo)準(zhǔn):指在整個(gè)研究過(guò)程中因各種原因未完成者,包括患者自動(dòng)退出研究,失聯(lián),自然脫離,因各種原因?qū)е虏荒褪鼙九R床研究、主治醫(yī)師指令退出者。在整個(gè)研究過(guò)程中任何受試者均可選擇退出研究,在本研究中以任何方式退出或觀察周期不足1個(gè)月者,均算作脫落病例。③中止研究標(biāo)準(zhǔn):在整個(gè)研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者應(yīng)中止研究,并進(jìn)行對(duì)癥治療,詳細(xì)記錄中止研究原因和過(guò)程,分析是否與服用的藥物有關(guān)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用甲磺酸侖伐替尼膠囊單藥治療。甲磺酸侖伐替尼膠囊(Eisai Co.,Ltd.,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200044)口服,體質(zhì)量＜60 kg,每次8 mg,體質(zhì)量≥60 kg,每次12 mg,均為每日1次。持續(xù)治療8周。

2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥制劑回生口服液治療?；厣诜?成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025042)每次10 m L,每日3次。持續(xù)治療8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

(1)安全性觀察指標(biāo) ①一般項(xiàng)目:年齡、性別、民族、職業(yè)、身高、體質(zhì)量、過(guò)敏史、疾病史、合并用藥情況、心率、呼吸、血壓等。②實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖等檢查。以上檢查項(xiàng)目,分別于治療前、治療4周、治療結(jié)束后各記錄1次,出現(xiàn)不良反應(yīng)隨時(shí)記錄。

(2)評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察兩組患者的療效、治療前后的甲胎蛋白(AFP)水平及治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)。①療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),主要分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)[9]。CR:病灶完全消失,且持續(xù)時(shí)間≥4周。PR:病灶縮小≥50%,且持續(xù)時(shí)間≥4周。SD:病灶縮小＜50%,或增大≤25%,且未發(fā)現(xiàn)新病灶。PD:病灶增大＞25%,或發(fā)現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)＝(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)＝(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。②AFP水平:使用全自動(dòng)生化反應(yīng)分析儀及配套試劑,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定。③不良反應(yīng):主要包括胃腸道反應(yīng)、口腔炎癥、咳嗽、肌肉疼痛等。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)描述,比較釆用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn),給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)療效比較 觀察組ORR、DCR均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝4.350,P＝0.037＜0.05)。見表1。

表1 兩組晚期肝癌患者療效比較

(2)AFP水平比較 治療前,兩組患者AFP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組患者AFP水平均降低(P＜0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組晚期肝癌患者治療前后甲胎蛋白水平比較(μg/L,±s)

表2 兩組晚期肝癌患者治療前后甲胎蛋白水平比較(μg/L,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 29 563.04±47.68 347.23±65.82△▲對(duì)照組 29 549.42±56.82 398.41±61.76△

(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組晚期肝癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

4 討論

肝癌是臨床惡性腫瘤之一,病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其發(fā)病機(jī)制與多方面因素相關(guān),如病毒性肝炎、長(zhǎng)期食用霉變食物及遺傳因素等[10-11]。在我國(guó),90%的肝癌患者既往有乙型肝炎病毒(HBV)感染史,患者由HBV感染發(fā)展為慢性肝炎,再繼續(xù)發(fā)展為肝硬化至肝癌,其中部分患者在慢性肝炎階段即可發(fā)展為肝癌。除病毒性肝炎外,長(zhǎng)期、大量飲酒導(dǎo)致酒精性肝病及長(zhǎng)期進(jìn)食霉變食物、含亞硝胺食物等均與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外,肝癌還表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象,這既與家族生活方式及環(huán)境相關(guān),也與其遺傳易感性相關(guān)。上述病因使肝細(xì)胞生物學(xué)特征逐漸變化,增殖與凋亡失衡,且促使原癌基因的表達(dá)水平增高,抑癌基因表達(dá)水平抑制,同時(shí)慢性肝炎病程中血管增殖較為活躍,共同為肝癌的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造了條件?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝癌的方法主要包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、肝動(dòng)脈介入治療、放射治療、全身治療等[6]。其中靶向治療是全身治療的一種,為晚期肝癌患者的一線治療方案之一,隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展,已經(jīng)有越來(lái)越多的晚期肝癌患者從靶向治療中受益。

肝癌可歸于中醫(yī)“積聚”“臌脹”“黃疸”“肝積”等范疇?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云:“(肚腹)結(jié)塊者,必有形之血?！薄毒霸廊珪吩?“凡脾腎不足,及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病?！薄督饏T要略》云:“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾?！碑?dāng)代醫(yī)家對(duì)肝癌的病因病機(jī)進(jìn)行了更深入的探索,名老中醫(yī)郁仁存提出了腫瘤發(fā)病的“內(nèi)虛學(xué)說(shuō)”,認(rèn)為肝癌的發(fā)病與正氣虧虛、外感疫毒、情志失調(diào)相關(guān),上述因素共同引發(fā)機(jī)體氣血陰陽(yáng)失衡,致肝失疏泄,氣滯血瘀,積聚于脅下,發(fā)為本病[12]。錢英教授認(rèn)為,本病與虛勞相關(guān),虛勞者多正氣虧虛,不能御邪,致外邪入里,留滯于經(jīng)絡(luò),則肝氣郁結(jié);又脾虛失于運(yùn)化,痰濕瘀血邪毒結(jié)聚不散,內(nèi)結(jié)于腹也[13]。劉皎皎等[14]認(rèn)為,肝癌的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程與肝再生微環(huán)境的惡化息息相關(guān),運(yùn)用體現(xiàn)“補(bǔ)腎生髓成肝”治療法則的方藥即可通過(guò)改善肝再生微環(huán)境而抑制肝癌的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。孫陽(yáng)等[15]通過(guò)探討肝陽(yáng)的作用,闡述了肝陽(yáng)虧虛與肝癌發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系。吳駐林等[16]采用薈萃分析評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合療法治療原發(fā)性肝癌的效果,結(jié)果顯示運(yùn)用中醫(yī)益氣健脾解毒法輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療原發(fā)性肝癌,可提高患者的生存率,改善患者生活質(zhì)量,并提高肝癌患者的免疫功能。各醫(yī)家對(duì)肝癌病因病機(jī)的探討雖側(cè)重于不同方面,但都認(rèn)為肝癌病性屬正虛邪實(shí),氣血痰毒瘀結(jié)脈絡(luò),故當(dāng)以補(bǔ)益正氣、化瘀通絡(luò)為治療大法?；厣诜河芍嗅t(yī)經(jīng)典方劑回春丹和鱉甲煎丸改良而來(lái),功效以化瘀消癥為主,兼益氣扶正,由人參、當(dāng)歸、白芍、苦杏仁、紫蘇子、姜黃、花椒、吳茱萸、高良姜、益母草、艾葉、紅花、大黃、水蛭、虻蟲、兩頭尖、香附、川芎、降香、蘇木、三棱、桃仁、五靈脂、乳香、沒藥、鱉甲、丁香、延胡索、熟地黃、肉桂、小茴香、干漆、阿魏、蒲黃組成。方中人參、當(dāng)歸補(bǔ)中益氣,其中人參皂苷具有抗炎、抗癌作用[17]。白芍柔肝止痛,花椒、吳茱萸、高良姜、丁香溫中止痛,其中白芍的主要有效成分芍藥苷在抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗腫瘤等方面都有一定作用,可抑制癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移,保護(hù)肝功能[18]?？嘈尤省⒆咸K子降氣,苦杏仁苷能通過(guò)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。姜黃、水蛭、虻蟲、乳香、沒藥破血行氣,大黃、三棱、干漆破血逐瘀,桃仁、五靈脂、益母草、艾葉、紅花、香附、川芎、降香、蘇木、延胡索、蒲黃行氣活血、化瘀止痛。兩頭尖祛風(fēng)除濕,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其有效成分兩頭尖多糖對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制作用,可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡[20]。熟地黃、鱉甲滋陰潛陽(yáng),肉桂、小茴香補(bǔ)火助陽(yáng),阿魏消積化癥。以上諸藥合用,共奏化瘀消癥、益氣扶正之效,體現(xiàn)了中醫(yī)攻補(bǔ)兼施、氣行則血行等思想?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),回生口服液有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、降低腫瘤細(xì)胞增殖速度等作用[21]。馬代遠(yuǎn)等[22]研究發(fā)現(xiàn),回生口服液增強(qiáng)免疫功能的作用是通過(guò)提高患者血液中T淋巴細(xì)胞亞群的水平實(shí)現(xiàn)的。朱丹[23]在研究中發(fā)現(xiàn),回生口服液聯(lián)合化療可降低癌癥患者白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及基質(zhì)金屬蛋白酶9水平,從而達(dá)到減少腫瘤血管形成、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》指出,中醫(yī)中藥治療原發(fā)性肝癌能改善患者的臨床癥狀,提高其機(jī)體抵抗力和生活質(zhì)量[6]。回生口服液臨床常用于改善化療后癌癥患者的免疫功能,減輕化療的不良反應(yīng),且此藥為中成藥制劑,方便應(yīng)用于臨床。筆者通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)并結(jié)合臨床數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)回生口服液的化瘀消癥、益氣扶正作用適用于大多數(shù)肝癌患者,故創(chuàng)新性地采用中成藥制劑回生口服液聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌,從而起到改善癥狀、增強(qiáng)療效的作用。

本研究結(jié)果顯示,觀察組ORR、DCR均高于對(duì)照組,治療后觀察組AFP水平低于對(duì)照組,表明回生口服液聯(lián)合侖伐替尼療效優(yōu)于單用侖伐替尼;兩組患者不良反應(yīng)無(wú)明顯差異,表明回生口服液安全性較好。因此,回生口服液聯(lián)合侖伐替尼是治療晚期肝癌患者的一種有效、安全的方案,但回生口服液的藥理學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)等作用機(jī)制尚不明確,需要進(jìn)一步研究。