肺氣虛證的現(xiàn)代研究?

李文麗， 劉紅寧， 張高傳△

(1.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎理論分化發(fā)展研究中心， 南昌 330004；2.江西省中醫(yī)病因生物學重點實驗室， 南昌 330004；3.江西中醫(yī)藥大學高等研究院， 南昌 330004)

肺氣虛證是指肺氣虛弱，宣肅、衛(wèi)外功能減退，以咳嗽、氣喘、自汗、易于感冒及氣虛癥狀為主要表現(xiàn)的證[1]。西醫(yī)中的慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫和肺源性心臟病等疾病常見肺氣虛證。肺氣虛證多因久耗肺氣或肺氣生化不足而成，隨病情加重可發(fā)展為脾虛證、腎虛證、肺腎兩虛等[2]，因此在肺氣虛階段應及時開展治療。肺氣虛證的實質研究和相關療法治療肺氣虛證的療效評價及機制研究對指導臨床治療肺系疾病有重要意義，現(xiàn)總結近5年關于肺氣虛證的研究結果述評如下。

1 實驗研究

1.1 動物模型的構建

人類疾病動物模型是指在醫(yī)學研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實驗對象和材料[3]。囿于臨床經(jīng)驗的局限性，選用人作為實驗對象來推動生命醫(yī)學的發(fā)展受到諸多限制，故而研究者將疾病概念投射到動物身上進行實驗設計和觀察，用以全面認識疾病的本質。

構建肺氣虛證動物模型主要有病因造模和病證結合造模兩類方法[4]。病因造模是使動物反復感受風寒燥邪，久咳耗傷肺氣而形成肺氣虛證，包括單因素造模和多因素造模，如僅采用煙熏法作為單因素造模，采用煙熏加風寒刺激法為多因素造模。病證結合造模是在構建出西醫(yī)疾病模型的基礎上，再根據(jù)中醫(yī)理論疊加證候模型，使西醫(yī)疾病表現(xiàn)出相應的中醫(yī)證型，如氣管內注入脂多糖構建西醫(yī)慢性支氣管炎，再施加煙熏復制肺氣虛證，二者聯(lián)合建立肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)模型。目前制作肺氣虛證動物模型的方法主要包括煙熏法、煙熏加冰水法、脂多糖聯(lián)合煙熏法、二氧化硫煙熏聯(lián)合木瓜蛋白酶刺激法、博來霉素氣管內注入法、呼吸道生物被膜銅綠假單胞菌滴鼻加冷水游泳法等。煙熏法是目前肺氣虛證實驗中使用最多的造模方法[4-6]，而研究者仍然在不斷摸索更優(yōu)的建模方法。如賀前松等[7]認為，“煙熏+冷風刺激+改良經(jīng)口氣管注射脂多糖”的方法能成功建立“肺氣虛外感”大鼠模型，該方法能減輕對大鼠呼吸道的機械損傷，減少術后傷口感染等干擾因素，更符合“肺氣虛外感”的病理生理演變過程。

1.2 肺功能研究

肺功能廣義上指肺具有的呼吸、防御、代謝等多種功能，狹義上僅指呼吸功能。中醫(yī)認為“肺主氣，司呼吸”，肺氣虛在一定程度上表現(xiàn)為肺呼吸功能下降。肺氣虛證模型大鼠肺功能呈現(xiàn)氣道高反應性，基礎阻力增高，氣道阻塞，氣流受限，存在明顯的通氣功能障礙，且肺容量降低，肺及胸廓的順應性和吸氣肌力量減退[8]，給予補益肺氣的中藥可有效改善肺氣虛證大鼠的肺功能[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)在銅綠假單胞菌生物膜感染氣道所致大鼠產生早期肺氣虛癥狀，應用魚腥草酸鈉可以預防肺氣虛證的發(fā)生[10]。

1.3 病理形態(tài)學研究

病理形態(tài)學是研究宿主細胞、組織與器官外部形態(tài)結構病理變化的學科。肺氣虛證多由肺失充養(yǎng)或久病耗傷肺氣引起，與肺氣充盈的機體相比存在形態(tài)上的病理變化。肺氣虛證大鼠氣道內有炎性黏液分泌，肺臟中度充血，肺血管平滑肌肥大增生、內膜增厚，支氣管周圍、血管壁和肺泡壁均有炎癥細胞浸潤，主要為淋巴細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞，部分支氣管腔內見上皮細胞脫落壞死并有滲出物，肺泡壁間隔破壞、變窄以及肺泡腔擴大融合成肺大泡[11，12]。

1.4 血液流變學研究

血液流變學研究血液宏觀流動性質和血細胞微觀流動性質及生物化學成分，分析機體血液與血管、心臟之間的相互作用。中醫(yī)認為“肺朝百脈，助心行血”，氣行則血行，若機體肺氣虛而無力行血，則氣虛血瘀。王平等[13]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證模型大鼠血漿黏度增加、出現(xiàn)紅細胞聚集和變形異常，機體呈高凝狀態(tài)，提示有血栓性疾病，證實肺氣虛證伴有血瘀的病理表現(xiàn)。李遜[14]給予肺氣虛證COPD大鼠加減補肺湯，可有效改善大鼠外周血象，降低血液黏度，減輕肺損傷。

1.5 免疫學研究

中醫(yī)認為“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。其中“氣”“正氣”的功能與現(xiàn)代醫(yī)學中的免疫功能，即機體對疾病的抵抗力有極高的類比性。劉永琦等[15]提出臟腑虛證現(xiàn)代免疫學的本質即為免疫網(wǎng)絡的異常。肺主一身之氣，司開合，有防御衛(wèi)外的功能，一旦肺氣虛則外邪易乘虛而入。研究表明肺氣虛證的病理過程與機體免疫功能的紊亂密切相關。

張發(fā)君等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素(interleukin, IL)1β和 IL-18很可能參與肺氣虛外感大鼠的炎癥病理過程。丁利忠等[17]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證哮喘小鼠血清 IL-4含量顯著升高，干擾素γ(interferon-γ, INF-γ)含量明顯降低，表明肺氣虛證哮喘機體處于明顯免疫抑制狀態(tài)，機體Thl和Th2細胞因子網(wǎng)絡調節(jié)紊亂。李代深[12]檢測到肺氣虛證COPD大鼠模型血清和支氣管肺泡灌洗液中IFN-γ升高、IL-4降低以及Th1/Th2水平顯著升高，證實Th1和Th2細胞因子失衡與肺氣虛證COPD密切相關。陳伊芮[18]認為，IL-4及Toll樣受體(toll-like receptor, TLR)-2可能參與肺氣虛型變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)的發(fā)生，并且提出IL-4、TLR-2可作為衡量AR模型復制成功與否的指標及治療療效的指標之一。許江濤等[19]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可有效改善肺氣虛型AR大鼠鼻黏膜炎性癥狀，其作用機制與下調鼻黏膜組織TSLP、OX40 L 的mRNA表達有關。聶江洪[20]證實，攝涕止鼽方可有效改善肺氣虛型AR大鼠全身及鼻部癥狀，其作用機制可能是通過影響TLR-5蛋白表達進而調控Th1/Th2平衡偏移。曾典[21]觀察到肺氣虛證大鼠與正常大鼠相比，呼吸頻率顯著升高，血清免疫球蛋白E含量升高，脾淋巴細胞活性降低，腹腔巨噬細胞活性及其吞噬功能降低，自然殺傷細胞活性下降，表明肺氣虛證大鼠呈免疫紊亂狀態(tài)。楊勝等[22]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證大鼠血清中 IL-3、IL-6水平及T淋巴細胞中CD8+比例明顯升高，T淋巴細胞中CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值降低，證實肺氣虛證存在免疫功能紊亂。吳桂英等[23]發(fā)現(xiàn)，參芪補肺湯可抑制COPD肺氣虛證模型大鼠支氣管平滑肌增殖，其機制與提高組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)2表達，減少核轉錄因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)p65表達有關。

1.6 細胞凋亡與細胞自噬研究

細胞凋亡是細胞經(jīng)歷一個細胞周期后衰老并死亡的正常生理現(xiàn)象，細胞自噬指細胞本身的代謝和某些細胞器的更新。研究表明，肺氣虛證的病理過程與細胞自噬、細胞凋亡具有一定的相關性。顏培正[24]證實，肺氣虛會降低大鼠體內的細胞自噬水平，而補氣藥黃芪可以提高寒飲蘊肺證哮喘大鼠的自噬水平，改善其哮喘氣道炎癥。張發(fā)君[25]認為，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)-1介導的細胞凋亡，參與了肺氣虛外感大鼠的炎癥病理過程，肺氣虛外感證與β-防御素-2(β-Defensin-2, BD-2)的表達密切相關,且很可能與NF-κB信號通路有關。

1.7 代謝組學研究

通過對肺氣虛證發(fā)生過程中代謝標志物的研究，可以為肺氣虛證疾病的發(fā)病規(guī)律、診斷及治療提供新方法、新思路。劉志剛等[26]認為，組胺、17-羥基亞麻酸、四氫葉酸酰-L-谷氨酰、前列腺素E2、乙烯乙酰氨基乙酸可能是肺氣虛型COPD大鼠模型的疾病標志物。

1.8 蛋白質組學研究

蛋白質組學以蛋白質組為研究對象，研究細胞、組織或生物體蛋白質組成及變化規(guī)律，肺氣虛證的發(fā)生與蛋白質的差異表達有關。王平等[27]鑒定出10個與肺氣虛證可能相關的差異表達蛋白質，初步證實肺氣虛證大鼠與正常大鼠存在差異蛋白質交集，并且此種差異蛋白質的功能主要涉及機體激素調節(jié)、免疫應答和物質代謝等，其中轉膠蛋白、真核翻譯起始因子與肺氣虛證的發(fā)生有相關性。

2 臨床研究

諸多研究者運用中藥內服、針灸療法、穴位貼敷、康復訓練等中醫(yī)治療手段開展了肺氣虛證相關的臨床研究。

2.1 證候學研究

確立癥狀的量化標準是證候診斷的核心內容[28]，研究者嘗試用現(xiàn)代科學技術歸納中醫(yī)證候“肺氣虛證”的臨床特點和實質，尋求更具客觀性的、準確的、量化的指標解讀肺氣虛證，以滿足臨床療效判定需要、優(yōu)化臨床治療方案。陳川等[29]調查顯示，肺氣虛證是老年人五臟虛證的14種基本證型之一。周游等[30]評估不同證型COPD穩(wěn)定期患者的病情程度和預后情況，得出肺氣虛證為COPD穩(wěn)定期輕癥，預后較肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證更好。楊波等[31]發(fā)現(xiàn)肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺脾陰虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證等不同中醫(yī)證型的老年穩(wěn)定型COPD患者的高分辨率計算機斷層掃描(high-resolution computed tomography, HRCT)成像表型具有顯著性差異。彭楠等[32]發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的肺葉容積及氣腫組織百分比與患者各癥狀積分分級具有一定相關性。崔鴻儒[33]證實，COPD患者氣虛的嚴重程度和血瘀癥狀有相關性，隨著病程增長，COPD患者由肺氣虛證到肺脾氣虛證再到肺腎氣虛證，血瘀程度逐漸加深越容易形成血栓。

2.2 中醫(yī)內治

中醫(yī)藥內治法治療肺氣虛證療效顯著。大量臨床觀察顯示，參芪補肺湯可顯著提升COPD穩(wěn)定期肺氣虛證臨床有效率，且安全性優(yōu)于常規(guī)治療[34-39]。張偉煌[40]證實，補肺一號方可減輕COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者氣道炎癥，發(fā)揮氣道保護作用。羅明等[41]認為，麥杏補肺湯能夠改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者炎性損傷，改善外周血T淋巴細胞亞群相關指標，調節(jié)細胞免疫功能。此外，利金方、益氣化瘀活血湯、益氣補肺湯、六味補氣方和寬胸理肺湯治療COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者均療效顯著，可明顯改善肺功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質量[42-46]。

王鳳英等[47]發(fā)現(xiàn)，玉屏風桂枝湯能有效改善支氣管哮喘慢性持續(xù)期肺氣虛證患者臨床癥狀。劉相輝[48]研究證實，玉屏風散能夠在一定程度上降低肺氣虛證老年患者股骨轉子間骨折術后發(fā)生的肺部炎癥反應。王春麗等[49]發(fā)現(xiàn)，補肺宣肅湯能顯著降低肺氣虛型咳嗽變異性哮喘患者氣道反應性，最低反應閾值、傳導率下降斜度明顯改善。周景華[50]研究發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證哮喘緩解期患兒服用防哮飲治療后咳嗽、流涕、噴嚏等癥狀均有明顯改善，且不良反應發(fā)生率低，安全性高。

中成藥以其療效佳、毒副作用小及便于服用、攜帶、貯藏諸多優(yōu)點在臨床上廣為使用，選用中成藥治療肺氣虛證具有極高的可推廣性。尹婷婷等[51]認為，“肺氣虛，肺失治節(jié)”為COPD肺血管收縮發(fā)生的重要機理，口服芪白平肺膠囊可延緩或阻斷COPD患者向肺心病的演變。陶靜怡等[52]發(fā)現(xiàn)，玉屏風顆粒能有效改善反復上呼吸道感染肺氣虛證患者免疫功能，降低炎癥水平。李梅等[53]證實，芪參補氣膠囊具有良好的增強免疫功能，可改善肺氣虛證COPD患者臨床癥狀。沈丹丹等[54]研究發(fā)現(xiàn)，六味補氣膠囊通過信號傳導及轉錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)4/STAT6和基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)-9/基質金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)-1改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的肺功能。王成陽等[55]提出，六味補氣膠囊可刺激COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者調節(jié)性T淋巴細胞(T regulatory cells, Tregs)增殖并降低輔助性T細胞17(T helper cell 17, Th17)表達，從而改善肺功能，且對吸煙的COPD患者療效顯著。

2.3 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治囊括針刺、灸療、推拿、穴位貼敷和康復訓練等形式多樣的治療方法，因其簡便廉驗的特點應用廣泛。劉穎等[56]證實，參甘鼻噴劑治療肺氣虛型AR有較好療效。臍灸可以改善肺脾氣虛型特發(fā)性肺間質纖維化合并胃食管反流患者肺的通氣及彌散功能，且具有一定的長期療效[57]。敷穴化痰散穴位貼敷可改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者臨床癥狀，降低患者呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale, MMRC)評分，改善6分鐘步行試驗(6-minute walking test, 6 MWT)和減少COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)發(fā)作次數(shù)[58]。鄧麗金等[59]發(fā)現(xiàn)，六字訣有氧訓練可以降低COPD穩(wěn)定期患者炎癥水平，提升老年肺氣虛證患者的生活質量。

2.4 綜合治療

臨床治療疾病往往采用多種手段聯(lián)合治療，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合治療肺氣虛證療效顯著。龐彩苓[60]證實，利金湯聯(lián)合臨床康復訓練能明顯提高COPD肺氣虛證患者的臨床療效，改善肺功能，提高患者生活質量。李世濤[61]發(fā)現(xiàn)，益氣補肺湯聯(lián)合穴位埋線治療COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療。朱靜[62]研究發(fā)現(xiàn)，八珍湯聯(lián)合肺俞埋針治療肺氣虛型COPD可有效改善患者肺功能及生活質量，其作用機制可能與調控免疫系統(tǒng)有關。張仟[63]等隨訪觀察COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者采用隔姜灸聯(lián)合中藥霧化與常規(guī)西藥治療后1年的臨床療效，發(fā)現(xiàn)患者肺通氣功能顯著改善。楊柳[64]發(fā)現(xiàn)，補肺正氣湯與穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)療法治療可有效改善肺氣虧虛型肺心病患者的肺功能和免疫功能狀況，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。馬紅霞[65]等發(fā)現(xiàn)，補肺湯聯(lián)合穴位貼敷可顯著提升中晚期肺癌肺氣虛證咳喘的臨床有效率，降低患者炎癥水平，緩解肺功能下降，改善咳嗽癥狀。

3 結語與展望

研究者通過大量動物實驗研究明確，肺氣虛證存在肺部病理形態(tài)變化、機體血液流變異常和機體細胞自噬水平降低，且證實肺氣虛證模型大鼠與正常大鼠存在蛋白質差異表達，涉及機體激素調節(jié)、免疫應答、物質代謝等多方面功能。肺氣虛證病理過程實質的免疫學研究成果顯著，已經(jīng)形成肺氣虛證與機體免疫系統(tǒng)紊亂具有高度相關性共識。在臨床上，研究者將肺氣虛證的證候特點量化、客觀化，便于臨床精確診治。中醫(yī)藥治療肺氣虛證手段繁多，不論內治、外治均具有良好療效，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質量且安全性高，具有長期效應，值得在臨床推廣。

盡管肺氣虛證研究成果顯著，但仍存在諸多問題有待深入研究。如在動物造模方面，如何構建更符合肺氣虛證特點的動物模型，同時減少動物機體損傷等干擾因素的造模方法有待繼續(xù)摸索。目前研究者大多從生物大分子的結構與功能等方面闡述肺氣虛證的實質，關于肺氣虛證在小分子水平的標志性研究仍有不足。中醫(yī)認為肺臟“在體合皮，其華在毛”，肺氣虛對皮膚、毛發(fā)的具體影響尚未有人開展研究，如何將現(xiàn)代生命醫(yī)學理論與中醫(yī)學整體觀念有機結合起來是中醫(yī)現(xiàn)代研究的重點難點。在臨床研究中，研究者多選用肺功能、血清細胞因子等指標作為肺氣虛證的診斷和療效指標，可嘗試尋求更具有客觀性、可量化的指標來明確中醫(yī)證候概念，這種量化指標的引入，可以增加中醫(yī)藥治療疾病的客觀性及可信度，并有充分的證據(jù)證明中醫(yī)藥內外合治肺氣虛證的療效優(yōu)于單一治療，然而學者大多研究中藥內治法，中醫(yī)外治如艾灸、針刺等方法的療效和可推廣性亟待研究者進一步挖掘。